導(dǎo)語：如何才能寫好一篇細(xì)胞因子，這就需要搜集整理更多的資料和文獻(xiàn)，歡迎閱讀由公務(wù)員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

篇1

現(xiàn)今人們已不得不承認(rèn)細(xì)胞因子是美容護(hù)膚產(chǎn)品中使用最為廣泛的物質(zhì)之一，市場上帶有各種“GF”字樣的產(chǎn)品層出不窮，使得消費者越來越多地開始關(guān)注這種微量物質(zhì)對自身皮膚所起的作用。然而調(diào)查表明，大多數(shù)美容師對什么是細(xì)胞因子，細(xì)胞因子有何美容作用等問題知之甚少。由此可見在這場空前熱鬧的“GF”銷售熱中，細(xì)胞因子本身就是消費者和美容師最難以琢磨和理解的話題。

簡單地講，細(xì)胞因子是指細(xì)胞受內(nèi)、外環(huán)境刺激而產(chǎn)生的一大類具有重要生物學(xué)活性的細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白。目前被發(fā)現(xiàn)的有數(shù)十種之多，主要存在于人和動物體內(nèi)。由于細(xì)胞因子對機(jī)體細(xì)胞的分化和功能具有較強的調(diào)節(jié)作用，因此細(xì)胞因子一直被用于對腫瘤的治療當(dāng)中。直到有多種細(xì)胞因子在體外通過生物基因工程獲得重組，以及BFGF(堿性成纖維細(xì)胞生長因子)在治療燒傷、燙傷皮膚中所起的重要作用得到證實后，細(xì)胞因子才被國外的有識之士引入到美容界里，其中最先進(jìn)入美容護(hù)膚品行列的細(xì)胞因子是“表皮細(xì)胞生長因子”(BGF)。而細(xì)胞因子在中國美容界盛行則是近幾年的事。

細(xì)胞因子作為細(xì)胞中存在的一種特殊的調(diào)節(jié)物質(zhì)，既存在于動物體內(nèi)，也存在于人體的細(xì)胞當(dāng)中。目前美容護(hù)膚品中使用的細(xì)胞因子大多是通過生物基因工程選擇生產(chǎn)菌株、進(jìn)行工程菌發(fā)酵、純化、凍干而獲得的重組細(xì)胞生長因子，已不再是直接萃取于人或動物體內(nèi)的“原始”細(xì)胞因子。但應(yīng)當(dāng)了解的是機(jī)體內(nèi)除皮膚和部分組織細(xì)胞可以分泌某些細(xì)胞因子外，大量的細(xì)胞因子主要來源于血清。因此，在以血清組織液為代表的生物血清類護(hù)膚品中，各類細(xì)胞因子的含量和比例將更科學(xué)，作用也更全面。由于細(xì)胞因子在美容中的具體作用到目前為止尚沒有明確的定論和評價標(biāo)準(zhǔn)，故而我們還不能客觀的、有針對性的介紹和評價細(xì)胞因子的具體應(yīng)用。但從細(xì)胞因子自身所表現(xiàn)出來的諸多特性，以及國內(nèi)、外利用細(xì)胞因子所進(jìn)行的美容實踐來看，我們有理由相信在抵抗皮膚衰老、拯救受損皮膚等方面，細(xì)胞因子有著不可估量的作用。

細(xì)胞因子的具體特點有以下幾個方面：①這是人類或動物的各類細(xì)胞分泌的具有多樣生物活性的物質(zhì)；②來源于組織細(xì)胞；③作用于細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)；④體內(nèi)含量極少；⑤局部發(fā)生作用，不影響正常生理機(jī)能；⑥無依賴性和致敏性；⑦具有生長和抑制雙向作用；⑧在有界面存在的情況下，皮膚對其的吸收和利用大幅度加強；⑨常溫下大部分細(xì)胞因子的穩(wěn)定性較差(凍干粉除外)。

由于細(xì)胞因子在常溫下保持穩(wěn)定的時間較短，故而正常情況下細(xì)胞因子原液和以細(xì)胞因子為主的精華素以低溫保存為好。如果要將其做為護(hù)膚品添加劑使用，則應(yīng)考慮利用特種技術(shù)使其不被破壞。

篇2

【摘要】 目的探討菌群失調(diào)對機(jī)體免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的影響。方法用卡那霉素制作小鼠腸道菌群失調(diào)的動物摸型，進(jìn)行腸道菌群的定量分析，同時進(jìn)行免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子相關(guān)指標(biāo)的測定。結(jié)果實驗組小鼠腸道內(nèi)菌群數(shù)量明顯低于對照組（P

【關(guān)鍵詞】 小鼠；菌群失調(diào)；免疫細(xì)胞；細(xì)胞因子

人和動物體內(nèi)存在大量有益菌，這些菌不但對機(jī)體無毒、無害，而且參與宿主的消化、營養(yǎng)、代謝、吸收、免疫及抗感染的過程。大量研究證明，它在維持機(jī)體健康的微生態(tài)平衡中起著重要的作用。我們應(yīng)用抗生素脫污染使小鼠腸道菌群失調(diào)，然后觀察對機(jī)體免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的影響。

1 材料和方法

1.1 實驗動物

純系BALB/C小鼠80只，8周齡，體重18～22 g，雌雄各半，由河北醫(yī)科大學(xué)實驗動物學(xué)部提供。

1.2 實驗材料

卡那霉素由中國藥品生物制品鑒定所提供; 非選擇性培養(yǎng)基和選擇性培養(yǎng)基EMB、EC、BS、LBS（分別培養(yǎng)腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌）均由天津金章醫(yī)用新技術(shù)研究所提供；豚鼠補體由本實驗室制備。

1.3 實驗方法

1.3.1 動物模型制備［1］

將實驗動物隨機(jī)抽取實驗組和對照組，每組10只。實驗組小鼠卡那霉素50 mg（稀釋量為0.4 ml）灌胃，每天上午1次，連續(xù)10 d；對照組小鼠蒸餾水0.4 ml灌胃，方法及天數(shù)同實驗組。所有小鼠10 d后采取摘眼球放眶血方法處死，盲腸內(nèi)容物用于腸道菌群的培養(yǎng)，驗證動物模型是否準(zhǔn)確建立。

1.3.2 小鼠腸道菌群和脾重量的檢測

實驗組和對照組小鼠各10只，按上述方法制作動物模型，然后放眶血處死。取盲腸內(nèi)容物0.1 g，置于放有玻璃球的小瓶中，加入0.9 ml無菌生理鹽水，加蓋，200 r/min在振蕩器上振蕩15 min，均質(zhì)化的標(biāo)本稀釋度為10-1，從此混合液中吸取0.2 ml，再加1.8 ml無菌生理鹽水，混勻，此標(biāo)本稀釋度為10-2，繼續(xù)進(jìn)行10倍稀釋至10-8。采用Mile與Misra所介紹的方法接種，每個稀釋度定量接種3個液滴。選擇適當(dāng)?shù)挠嬎憔涞南♂尪冗M(jìn)行菌落計算。結(jié)果以Log的菌落形成單位/克(CFU/g)表示。小鼠處死后用75％酒精浸泡2 min，取出后固定在蠟盤上，解剖腹腔，將脾臟與周圍組織分離取出，用濾紙吸除黏附的血液后，稱重。

1.3.3 脾抗體形成細(xì)胞(PFC)測定

實驗組和對照組各10只小鼠，每日每只50 mg卡那霉素灌服。服藥3 d后，同時用綿羊紅細(xì)胞（SRBC）免疫，5% SRBC腹腔注射0.4 ml，連續(xù)免疫4 d，再喂藥7 d后，斷頸處死小鼠，取出脾臟。將小鼠脾臟用100目鋼網(wǎng)和注射器芯研磨制成單個脾細(xì)胞懸液，用Hank液洗兩遍，1 000 r/min，離心15 min，每個脾細(xì)胞加6 ml Hank液混勻。取24孔板，每孔加180 μl Hank液，50 μl 1∶3稀釋的豚鼠補體，50 μl　10％SRBC，20 μl脾細(xì)胞，混勻，填充小室，蠟封小室邊緣，37℃ 1.5 h溫箱孵育，計數(shù)小室內(nèi)空斑數(shù)量。

1.3.4 白細(xì)胞介素(IL)2和粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)測定

實驗組和對照組各10只小鼠，模型建立和免疫同上，小鼠摘眼球處死，取眼眶靜脈血于試管中，靜置1 h后，離心，取血清。采用雙抗體夾心ELISA法分別按照試劑盒說明進(jìn)行檢測。待測血清中的IL2、GMCSF與包被抗小鼠IL2、GMCSF單抗體結(jié)合，加入酶標(biāo)抗體后形成復(fù)合物，后者與底物作用呈現(xiàn)顯色反應(yīng)，429 nm處測OD值，IL2、GMCSF濃度與OD值成正比。檢測程序：①建立標(biāo)準(zhǔn)曲線；②加樣：待測品孔每孔各加入待測樣品100 μl；③將反應(yīng)板充分混勻后置37℃，120 min；④洗板：用洗滌液將反應(yīng)板充分洗滌4～6次，濾紙上印干；⑤每孔中加入第一抗體液50 μl，將反應(yīng)板置37℃，60 min，洗板同前；⑥每孔加酶標(biāo)抗體工作液100 μl，將反應(yīng)板置37℃，60 min，洗板同前；⑦每孔加底物工作液100 μl，置37℃暗處反應(yīng)5～10 min，每孔加入1滴終止液混勻；⑧在429 nm處測吸光度值；⑨在半對數(shù)紙上畫出標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)樣品的A值在曲線上查出相應(yīng)的IL2、GMCSF含量。

2 結(jié)果

2.1

腸道正常菌群 見表1。 表1腸道正常菌群的測定結(jié)果

2.2脾臟相關(guān)指標(biāo)見表2。 表2脾臟相關(guān)指標(biāo)的測定結(jié)果見表3。表3細(xì)胞因子的測定結(jié)果

3 討論

正常情況下，人體腸道內(nèi)菌群與宿主間存在著相互依賴、相互制約的微生態(tài)平衡［2］，這種平衡的破壞，會對機(jī)體的許多生理功能造成影響，如免疫功能和造血功能等?？股啬軐ξ⑸鷳B(tài)平衡造成破壞已被學(xué)界所關(guān)注。本實驗采用給小鼠灌服卡那霉素10 d后，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、腸桿菌的數(shù)量減少，此發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說明抗生素可破壞腸道的微生態(tài)平衡，造成腸道菌群紊亂。脾臟是各類免疫細(xì)胞聚集的器官，也是對抗原物質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答及免疫效應(yīng)物質(zhì)（如抗體等）的重要器官。研究發(fā)現(xiàn)，菌群失調(diào)或正常菌群數(shù)量的減少會使宿主的脾細(xì)胞增殖功能及IL1和IL2的活性明顯降低［3，4］。本實驗發(fā)現(xiàn)，菌群失調(diào)后會使小鼠脾臟重量減輕，脾細(xì)胞數(shù)和脾抗體形成細(xì)胞數(shù)減少，脾細(xì)胞內(nèi)IL2的含量降低，結(jié)果提示由于缺乏正常菌群作為免疫原性物質(zhì)刺激，影響了脾臟的正常發(fā)育，使脾臟萎縮和脾細(xì)胞功能低下，從而不但降低機(jī)體的特異性免疫功能，同時由于IL2的含量的減少，還會降低非特異性免疫功能。Simon等［5］研究發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)會影響骨髓循環(huán)干細(xì)胞的數(shù)量，GMCSF是造血細(xì)胞因子家族的成員，主要由T淋巴細(xì)胞在抗原或絲裂原刺激下產(chǎn)生。本研究發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)后GMCSF的含量較正常小鼠減少，造成機(jī)體造血功能降低。從另一方面反映出正常菌群可刺激機(jī)體的造血功能，刺激造血細(xì)胞因子GMCSF的分泌。在人腸道正常菌群中大約有400多種細(xì)菌［6］，雙歧桿菌、乳桿菌、腸桿菌和腸球菌等是優(yōu)勢菌群。我們通過給小鼠抗生素灌胃，觀察了機(jī)體腸道菌群的變化，同時觀察了菌群失調(diào)后對機(jī)體免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的影響，結(jié)果提示抗生素可造成腸道正常菌群的失調(diào)，并且菌群失調(diào)后可對機(jī)體免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子產(chǎn)生明顯影響，為研究機(jī)體免疫功能和造血功能提供了理論基礎(chǔ)，也提示臨床醫(yī)生要合理使用抗生素等，以減少菌群失調(diào)對機(jī)體產(chǎn)生的不良影響。

【參考文獻(xiàn)】

1 康白.正常菌群檢測法.見：范明遠(yuǎn)，主編.康白論文集.第1版.北京微生態(tài)學(xué)雜志編輯部.1989.101110.

2 康白.微生態(tài)學(xué)原理.大連:大連出版社，2002.1.

3 Nicaise P， Gleizes A，Sandre C，et al.Modulation of aspecific humoral immune response and changes in intestinal flora mediated through femented milk intake.FEMS Immunol Med Microbiol，1998，48（6）:585595.

4 孫延波，盛學(xué)成. 脫污染小鼠免疫功能的實驗研究.中國微生態(tài)學(xué)雜志，1995，7(2):13.

篇3

關(guān)鍵詞：肝纖維化；細(xì)胞因子；轉(zhuǎn)化生長因子；神經(jīng)生長因子；腫瘤壞死因子-α；血小板衍生生長因子

【中圖分類號】R575.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-3783(2012)06-0004-02

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)是指肝臟內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)(特別是膠原)過度沉積，是細(xì)胞外基質(zhì)合成增加和細(xì)胞基質(zhì)降解不平衡的結(jié)果，是各種慢性肝病后產(chǎn)生的一種共同反應(yīng)。它不是一個獨立的疾病，多種慢性肝臟疾病均可引起肝纖維化。肝纖維化是由多種因素引起的慢性肝損傷后的組織修復(fù)過程，包括肝內(nèi)纖維母細(xì)胞(fibroblasts)，肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)，肌成纖維細(xì)胞(myofibrobasts，MF)，間質(zhì)細(xì)胞(mesenchymal cells)等的活化，增殖。目前認(rèn)為，肝纖維化的中心事件是由于HSC的激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，從而合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，并伴有ECM 的降解不足，導(dǎo)致大量的ECM沉積于肝臟，最終導(dǎo)致肝纖維化[1]。肝纖維化是肝硬化發(fā)展形成的必經(jīng)階段，所以如何預(yù)防，阻止以及逆反肝纖維化，成為了當(dāng)今肝病研究的熱點。而使活化狀態(tài)的HSC減少則主要是通過細(xì)胞的凋亡途徑，這個途徑的機(jī)制非常復(fù)雜，受到多種因素的調(diào)控，細(xì)胞-細(xì)胞，因子-因子相互制約，構(gòu)成肝纖維化調(diào)節(jié)的一個龐大的，錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。在肝纖維化的形成和發(fā)展過程中，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β），神經(jīng)生長因子（NGF），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子起著重要作用，并成為當(dāng)今研究的新熱點。

1 轉(zhuǎn)化生長因子-β與轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad通路

1.1 轉(zhuǎn)化生長因子-β：轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)是一族結(jié)構(gòu)相關(guān)、功能相似的活性多肽，具有多種生物學(xué)作用，可作用于多種細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、基質(zhì)產(chǎn)生和凋亡。其中TGF-βl是關(guān)鍵的致纖維化因子。在生理條件下，細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生有利于組織的損傷修復(fù)，但在病理條件下，過量的TGF-β1將導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過度產(chǎn)生而發(fā)生纖維化[2]。研究證實，急性肝炎時，TGF-βl的產(chǎn)生呈一過性的，而在慢性肝病中，TGF-βl不斷產(chǎn)生。適量的TGF-βl有利于細(xì)胞的創(chuàng)傷愈合，但過多的TGF-βl則導(dǎo)致纖維化。TGF-βl在纖維化的起始和持續(xù)發(fā)展所起到的關(guān)鍵作用主要表現(xiàn)在：①刺激肝星狀細(xì)胞(HSC)活化，造成ECM的過度沉積；②誘導(dǎo)基質(zhì)基因的表達(dá)，包括膠原、蛋白多糖和結(jié)構(gòu)性糖蛋白；③抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解[3]。

1.2 轉(zhuǎn)化生長因子-β-Smad通路：TGF-β-Smad是肝纖維化時主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[4],Smad分子為與線蟲Sma和果蠅Mad蛋白同源的蛋白家族，可將來自TGF-β的信號有胞膜受體傳導(dǎo)入胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)核內(nèi)靶基因的轉(zhuǎn)錄從而發(fā)揮TGF-β的生物效應(yīng)[5]。應(yīng)用TGF-β1誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的體外模型試驗來研究TGF-β1-Smad信號途徑在調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞表型分化，及與終端分化相關(guān)的功能中的作用，結(jié)果顯示：TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞表型及功能的轉(zhuǎn)變是通過Smad的差異調(diào)節(jié)實現(xiàn)的[6]。另有研究[7]發(fā)現(xiàn)甘草酸能干預(yù)TGF2β-Smad信號通路，抑制Smad 2，3的表達(dá)并促進(jìn)Smad7表達(dá)，從而發(fā)揮抗纖維化作用。Inagaki[7]等在動物模型中通過膠原生成細(xì)胞表達(dá)TGF2β-Smad選擇性拮抗劑來抑制肝纖維化，取得很好的效果且對其他臟器損害較小。

2 神經(jīng)生長因子

神經(jīng)生長因子（NGF）是神經(jīng)營養(yǎng)因子中最早被發(fā)現(xiàn)，目前研究最為透徹的，具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起生長雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，它對中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。陳新等人用實驗證實[8]將最適濃度的NGF100ng/mL與HSC共同培養(yǎng)24、48和72h，NGF一直與HSC增殖呈時間依賴性；將最適濃度的NGF與HSC共同培養(yǎng)24h，TUNEL法以及流式細(xì)胞術(shù)顯示NGF抑制HSC增殖是誘導(dǎo)其凋亡。其誘導(dǎo)凋亡的可能機(jī)制是受損肝細(xì)胞表達(dá)的NGF與活化HSC表達(dá)的P75結(jié)合在HSC膜上．促進(jìn)P75誘導(dǎo)HSC的活性，促進(jìn)了HSC的凋亡。在體外培養(yǎng)的HSC中[9]，隨著HSC活化程度的增加，NGF低親和力受體P57的表達(dá)也增多?；罨蟮腍SC，給予NGF則會抑制HSC的增殖并誘導(dǎo)它的凋亡，并且肝細(xì)胞在肝損傷時表達(dá)NGF，在表達(dá)量達(dá)到高峰時HSC的凋亡量也達(dá)到最高。

3 腫瘤壞死因子-α

TNF-α是在細(xì)菌病毒感染，免疫復(fù)合物，化學(xué)藥物等因素刺激下由枯氏細(xì)胞釋放的。TNF-α對肝纖維化的發(fā)生發(fā)展起著至關(guān)重要的作用，不但使HSC轉(zhuǎn)化為纖維母細(xì)胞，使其合成膠原和蛋白脂多糖的量分別增加3倍和2.6倍；同時，TNF-α還能抵消轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)抑制大鼠HSC增殖的作用，且促進(jìn)其合成纖維蛋白和蛋白多糖[10]。臨床研究表明，TNF-α在肝硬化患者血清水平升高，與肝硬化嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。在肝損傷和炎癥反應(yīng)中，TNF-α即可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，又可促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的增殖分化和ECM 的合成，體內(nèi)大量TNF-α釋放可能參與肝臟的損傷修復(fù)循環(huán)，最終引起肝臟大量ECM 的合成與沉積，從而導(dǎo)致肝纖維化或肝硬化。所以，在預(yù)防和治療肝纖維化的過程中，應(yīng)格外注重TNF-α對肝纖維化的促進(jìn)作用，增強對TNF-α的抑制。

4 結(jié)締組織生長因子

CTGF是由轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種致纖維化蛋白，具有多種生物學(xué)活性。肝纖維化的病理過程受著細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，結(jié)締組織生長因子作為TGF-β的下游反應(yīng)元件，在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵的作用，不同類型的肝纖維化模型中均存在結(jié)締組織生長因子的高表達(dá)，且與病理上纖維化的程度相平行。研究表明，CTGF主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增生，分化以及細(xì)胞外基質(zhì)的形成，其異常高表達(dá)在器官纖維化等病理過程的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用[12]。隨著HSC活化及增值調(diào)控研究的深入，CTGF在細(xì)胞外基質(zhì)及纖維化領(lǐng)域的研究引起關(guān)注。CTGF廣泛分布于人體各種組織，器官和體液中，具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和細(xì)胞外基質(zhì)合成，趨化，促進(jìn)細(xì)胞增生，分化，調(diào)節(jié)血管生成等作用，是一個重要的致纖維化因子。在實驗性大鼠及人肝纖維化肝組織中也發(fā)現(xiàn)CTGFmRNA表達(dá)水平明顯高于正常對照組，說明CTGF在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用[13]。目前認(rèn)為肝臟的慢性損傷使得竇周星狀細(xì)胞激活增殖，并伴隨著肌成纖維細(xì)胞分裂。而這個細(xì)胞系統(tǒng)已被認(rèn)為是竇細(xì)胞外基質(zhì)成分的主要來源。用免疫組化驗檢測細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)現(xiàn)一旦環(huán)境中有CTGF分泌，CTGF就會與肝臟細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生連接，在基質(zhì)周圍積聚。CTGF具有的TSP1區(qū)域與可溶性的機(jī)制分子的結(jié)合有關(guān)，尤其是硫化聚糖[14]。由此可推測，CTGF可以通過與一個在星狀細(xì)胞膜上表達(dá)的受體結(jié)合從而充當(dāng)自分泌刺激因子來增加細(xì)胞外基質(zhì)成分的表達(dá)。

5 血小板衍生生長因子

血小板衍生生長因子(PDGF)由庫普弗細(xì)胞（KC）產(chǎn)生，它有三種形式的二聚體，PDGF受體由α與β兩個亞單位組成，PDGF與受體結(jié)合后，受體的酪氨酸殘基自動磷酸化，通過三磷酸肌醇激酶（ITPKC），信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化蛋白（STATs），鈣通道等影響使HSC活化與增殖。PDGF可促使FSC增殖并由“靜止”向激活狀態(tài)轉(zhuǎn)化而成為肝成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞。但據(jù)報道[15]，F(xiàn)SC必須經(jīng)KC分泌的一種因子而表達(dá)出PDGF受體后，才能對PDGF產(chǎn)生反應(yīng)。而且，它能促進(jìn)多種細(xì)胞的有絲分裂，體內(nèi)多種正常細(xì)胞和病理細(xì)胞均可產(chǎn)生PDGF。PDGF能明顯增加肝內(nèi)儲脂細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞生長，從而促進(jìn)儲脂細(xì)胞分泌膠原層粘連蛋白，蛋白多糖等[16]。

6 白細(xì)胞介素

可誘導(dǎo)HSC凋亡的白介素主要有促炎細(xì)胞因子IL-1，IL-6和抗炎細(xì)胞因子IL-10三種[17]。這些細(xì)胞因子是由肝細(xì)胞（HC），F(xiàn)SC和KC分泌。IL-1可通過誘導(dǎo)FSC數(shù)目而積累更多的膠原，既能刺激膠原合成，又能刺激膠原酶合成，具有雙重作用。IL-6是一種單鏈糖蛋白，又稱HC刺激因子(HSF)，可由T細(xì)胞，B細(xì)胞纖維母細(xì)胞，肝細(xì)胞等產(chǎn)生[18]。IL-6可刺激HC、FSC和KC分泌多種細(xì)胞因子，形成強大的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)作用。IL-10由CD4+T細(xì)胞和某些CD8+ T細(xì)胞分泌，人活化HSC、Kupper細(xì)胞、B細(xì)胞、活化單核細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL-10，具有抑制巨噬細(xì)胞的抗原呈遞功能；抑制單核巨噬細(xì)胞依賴的抗原特異小鼠Thl和人類Th0、Th1、Th2類細(xì)胞的增殖；抑制Kupper細(xì)胞活化；降低TNF-α及NF-κb的產(chǎn)生，減輕肝損傷；抑制膠原合成，刺激膠原酶的產(chǎn)生。用IL-10降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT )水平，減輕肝組織炎癥反應(yīng)，減緩肝纖維化進(jìn)程[19]。

7 天然抑制物金屬蛋白酶組織抑制劑

目前已闡明細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成與降解失衡，特別是后期降解減少是肝纖維化發(fā)生的主要機(jī)制。肝臟ECM的代謝主要由基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其抑制因子(TIMP)共同調(diào)節(jié)。MMPs促進(jìn)ECM降解，而TIMPs通過特異性結(jié)合活化型的MMPs導(dǎo)致后者失活而阻止ECM降解，從而形成或促進(jìn)肝纖維化。此外， TIMPs還通過抑制肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中具核心作用的肝星狀細(xì)胞(HSC)凋亡而促進(jìn)肝纖維化的持續(xù)發(fā)展[20]。有報道從TIMPs與診斷肝纖維化的三種主要方法和四項檢測指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn)，血清中TIMP-1與纖維化分期(s)較之其他四項血清學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性最強，從側(cè)面證明了TIMP-1與肝纖維化的密切聯(lián)系，可將其與先前的四項診斷指標(biāo)合用，聯(lián)合檢測以提高診斷靈敏度和特異度[21]。叢敏等[22]以腺相關(guān)病毒(AAV)為載體，含有針對大鼠TIMP-1具有較強抑制作用的小分子干擾RNA感染大鼠星狀細(xì)胞系HSC-T6后，結(jié)果顯示TIMP-1表達(dá)對其有顯著的抑制作用。

8 結(jié)語

影響肝纖維化的機(jī)制錯綜復(fù)雜，活化的HSC是肝纖維化形成及發(fā)展的核心，而有研究表明，纖維化形成過程中活性HSC不僅來源于靜息狀態(tài)的HSC，現(xiàn)肝門區(qū)成纖維細(xì)胞、循環(huán)纖維細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞、上皮間充質(zhì)細(xì)胞均有轉(zhuǎn)化為HSC的可能,因此將來針對這些靶細(xì)胞的治療可能會是抗纖維化治療的新趨勢[23]。

在抗肝纖維化治療方面，盡管人們圍繞種種抗纖維化的細(xì)胞因子，蛋白等的作用機(jī)制提出了種種設(shè)想并作出了很多有意義的嘗試，但距離得出有指導(dǎo)意義的確切結(jié)論仍相去甚遠(yuǎn)?；谶@種機(jī)理所制得的各種治療藥物對各種因素的改善在整個疾病中究竟有怎樣的地位，能不能最終影響疾病預(yù)后，在肝纖維化不同時期HSC的活化有何不同，決定肝纖維化不可逆的因素究竟是什么等諸多問題，尚待從基礎(chǔ)到臨床的大量反復(fù)試驗中尋找答案。

另外，值得注意的是，肝纖維化過程中各種信號通路相互聯(lián)系，與細(xì)胞因子等外部因素一起形成錯綜復(fù)雜的信號傳遞網(wǎng)絡(luò)體系，所以在研究過程中要想以單一方式來逆轉(zhuǎn)或者治療肝纖維化具有一定的難度，需綜合考慮各種因素，各種信號通路，在研究肝纖維化的機(jī)理方面取得更多深入的突破。

參考文獻(xiàn)

[1] 黃豈平,陳國寶. 肝纖維化中肌成纖維細(xì)胞的作用及TGF-β/Smads通路的研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)通報,2009；11：16-19

[2] 李雪萍，王煥英. 轉(zhuǎn)化生長因子β1與肝纖維化關(guān)系[J]. 中國實用醫(yī)藥，2009；4(33)：227-228

[3] 楊文卓，曾民德. 肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及病理生理[J]. 國外醫(yī)學(xué)消化分冊，2000；4：217-221

[4] 王蓮升，陳穎偉，李定國. TGF-β及Smad與肝纖維化[J]. 國外醫(yī)學(xué)消化分冊，2003；23(4)：222-225

[5] Lin YL, Lin CY, Chi CW. Study on antifibrotic effects of curcumin in rat hepatic stellate cells[J]. Phytother Res.2009；23（7）：927-932

[6] Evans RA，Tiara YC，Steadman B．New insights into TGF-bata-Smad signalling[J].Exp Cell Res，2003；282(2)：90～100

[7] 董玲，孫劍勇，方國汀，等．TGF-β激活與肝纖維化[J]．中華肝臟病雜志，2005；13：828～831

[8] 陳新，王玉珍，修賀明，等. 神經(jīng)生長因子在肝纖維化大鼠星狀細(xì)胞凋亡中的作用[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2006；86（28）：1895-1898

[9] A.M.ELSHARKAWY,F.OAKLEY, D. A. MANN. The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis[J]．Apoptosis，2005(10)：927-939

[10] Yoshifumi M, Zhibo G, Hiroyoki T,et a1.TNF-αdeficiency accelerates renal tubular interstitial fibrosis in the late stage of ureteral obstruction[J]．December，2008；85(3)：207-213

[11] Valghnigli M，Ceconi C，Malagutti P，et a1．Tumor necrosis factor alpha receptor 1 is a major predictor of mortality and new-onset heart failure in patients with acute myocar-dial infarction：the Cytokine-Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial Infarction (C-ALPHA) study[J]．Circulation，2005；111：863-870

[12] 余治健，向選東，蔡勝藍(lán)，等．小鼠日本血吸蟲病肝纖維化肝臟CTGF的表達(dá)及意義[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2008；18(1)：337-339

[13] Esther J，Kuiper A，F(xiàn)rans A，et a1．The Angio-Fibmfic Switch of VEGF and CTGF in Proliferative Diabetic Retinopathy[J]．Plos One，2008；3(7)：2675-2679

[14] IahmeB，GressnerA，Yagmur E，et al．The downstreamTGF-beta mediator connective tissue growth factor(CTGF/CCN2)is a potential surrogate serumn marker of liver fibrogenesis[J]．Clin Chem & Lab Med，2006；44(9)：131-132

[15] Pestana IA，Vanzquez Padron RI，Aitouche A．Nicotinic and PDGF-receptor function are essential for nicotine-stimulated mitogenesis in human vascular smooth muscle cells[J]．Journal of Cellular Biochemistry，2005；96(5)：2341-2350

[16] Thieringer F，Maass T，Czochra P，et a1．Spontaneous hepatic fibrosis in transgenic mice overexpressing PDGF[J]．Gene，2008；423(1)：431-437

[17] 潘愛萍. 細(xì)胞因子及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)與纖維化的研究新進(jìn)展[J]. 廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009；12（3）：67-69

[18] CohenRI，Tsang，D Koenig，et a1．Plasma ghredin and leptin incystic fibrosis patients[J]．Journal of Cystic Fibrosis，2008；7(5)：971-978

[19] Qiu z，F(xiàn)njimura M，Kurashima K，et a1．Enhanced airwayinflammation and decreased subepithelial fibrosis in interleukin 6-deficient mice following chronic exposure to aerosolized antigen[J]．Clinical and experimental allergy，2004；34(8)：562-568

[20] 白艷鋒，尤紅. 肝纖維化形成中MMPs/TIMPs的動態(tài)變化及治療進(jìn)展[J]. Chinese Hepatology，2009；14（2）：162-164

[21] 劉月平. 乙肝患者血清TIMP-1含量與肝纖維化關(guān)系的探討[J]. 中國實用醫(yī)藥，2009；4（36）：60-61

篇4

細(xì)胞因子是細(xì)胞受內(nèi)、外環(huán)境變化刺激后分泌的一組功能性蛋白分子，其家族成員包括腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)、干擾素、集落刺激因子、生長因子、趨化因子家族等。細(xì)胞因子主要參與激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、增加細(xì)胞內(nèi)信使水平、激活轉(zhuǎn)錄因子、誘導(dǎo)編碼基因等生理和病理過程。在眾多炎癥細(xì)胞因子中，起主要作用的是TNFα、IL1β、IL6、TGFβ、IL10。炎癥細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)對于心衰的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收縮力及心輸出量，促發(fā)自發(fā)性功能障礙、胰島素抵抗、內(nèi)皮損失及血液高凝狀態(tài)等〔1〕。心衰時炎癥細(xì)胞因子增加，其水平是判斷心衰嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)，抗炎治療可降低高危患者心衰的發(fā)生率〔2，3〕。

1 TNFα

TNFα主要由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等激活的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種由157個氨基酸組成的肽類，分子量為17 kD。TNF受體(TNFR)有兩種，低親和力受體TNFR1(分子量55 kD)和高親和力受體TNFR2(分子量75 kD)。研究證實，TNFα通過TNFR1參與心衰的病理生理過程，而TNFR2起保護(hù)心臟的作用〔4〕。TNFR的細(xì)胞外部分經(jīng)蛋白酶剪接后成為可溶性TNF受體(sTNFR)，進(jìn)入血液和尿液，快速與TNFα結(jié)合形成三聚體，一方面阻止TNFα結(jié)合于細(xì)胞膜上的TNFR位點發(fā)揮作用，緩沖其細(xì)胞毒性;另一方面將結(jié)合的TNFα緩慢釋放，使其在體內(nèi)的活性長時間保持低水平。而不穩(wěn)定的TNFα?xí)芸毂环纸鉃闊o活性單體，因此sTNFR被認(rèn)為是體內(nèi)TNFα活性調(diào)節(jié)中的重要機(jī)制之一。生理情況下，TNFα與sTNFR處于平衡狀態(tài);心衰時這一平衡被打破，TNFα顯著增高，sTNFR代償性增高程度有限，TNFα/sTNFR比值增高〔5，6〕。

1.1 TNFα對心肌細(xì)胞的負(fù)性肌力作用 其作用機(jī)制如下。(1)TNFα直接損傷心肌纖維，使細(xì)胞間質(zhì)分裂，重新分布，毛細(xì)血管液體滲出，造成心肌細(xì)胞水腫，抑制心肌收縮力。(2)TNFα使β腎上腺素能受體解離，導(dǎo)致β腎上腺素能刺激減敏〔7〕。(3)TNFα誘生多種細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合成酶(NOS)，心肌內(nèi)NO產(chǎn)物增多，后者與TNFα延遲途徑的負(fù)性變力效應(yīng)有關(guān)：①高濃度的NO刺激鳥苷酸環(huán)化酶(GC)，使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)增多，激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)，繼而誘導(dǎo)細(xì)胞膜超極化，導(dǎo)致電壓門控式鈣通道關(guān)閉，同時PKG降低肌鈣蛋白對鈣離子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，從而導(dǎo)致心肌收縮力降低〔8〕。②通過誘導(dǎo)型NOS(iNOS)表達(dá)，促進(jìn)NO生成，從而增加Fas表達(dá)、增加Bax/Bcl2比值、下調(diào)X相關(guān)凋亡蛋白抑制劑(XIAP)水平、與O2反應(yīng)生成ONOO，以上反應(yīng)均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔9〕。(4)TNFα與TNFR1結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)鞘磷脂酶激活，使神經(jīng)鞘磷脂水解生成磷酸膽堿及神經(jīng)酰氨，后者在神經(jīng)酰胺酶作用下生成神經(jīng)鞘氨醇，可導(dǎo)致濃度依賴性縮短心肌動作電位持續(xù)時間(APD)，并且阻斷由蘭尼堿受體(Ryanodine receptor)介導(dǎo)的肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，同時阻斷L型Ca2+通道，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平下降，從而使心肌細(xì)胞收縮力明顯降低。上述途徑在TNFα快捷途徑負(fù)性變力效應(yīng)中起主導(dǎo)作用〔10〕。(5)TNFα可促進(jìn)IL1β、IL6、IFNα等細(xì)胞因子表達(dá)和釋放，產(chǎn)生間接的負(fù)性變力效應(yīng)，并且這些細(xì)胞因子反過來又增強組織細(xì)胞對TNFα的敏感性，使TNFα的負(fù)性肌力作用進(jìn)一步加強〔11〕。

1.2 TNFα導(dǎo)致心室重構(gòu) 研究表明，TNFα可導(dǎo)致時間依賴性減低左心室短軸縮短率、減少左心室室壁厚度、降低射血分?jǐn)?shù)(EF)、增加左心室舒張末期容量〔12，13〕。其作用機(jī)制如下。

1.2.1 刺激心肌肥大 研究發(fā)現(xiàn)，TNFα加速心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，時間依賴性減低蛋白質(zhì)降解，使肌動蛋白及肌球蛋白重鏈合成增加，促進(jìn)心肌肥厚;此外，TNF與多種生長因子，如TGFβ、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等協(xié)同作用，進(jìn)一步促進(jìn)心肌肥厚〔14〕。

1.2.2 促進(jìn)心肌細(xì)胞壞死 TNFα通過直接細(xì)胞毒作用、誘導(dǎo)NOS及氧自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死〔2〕。Setsuta等〔15〕測定慢性心力衰竭患者血清中TNFα和心臟脂肪酸結(jié)合蛋白(一種心肌壞死標(biāo)志物)濃度，結(jié)果顯示在心功能Ⅲ、Ⅳ級患者中兩者的濃度顯著高于心功能Ⅱ級患者，且TNFα和心臟脂肪酸結(jié)合蛋白濃度呈正相關(guān)，說明TNFα和慢性心力衰竭過程的心肌壞死有關(guān)。

1.2.3 誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡 目前認(rèn)為TNFα通過如下途徑作用于細(xì)胞凋亡：①激活P38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK)，觸發(fā)細(xì)胞凋亡〔16〕。②通過iNOS表達(dá)，促進(jìn)NO生成，ONOO及Bax/Bcl2比值增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔9〕。③通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心肌凋亡〔11，17〕。

1.2.4 引發(fā)心肌細(xì)胞外基質(zhì)改變 TNFα影響基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)活性。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥早期MMPs活性超過TIMPs，膠原纖維減少，左室擴(kuò)張;隨著炎癥發(fā)展，導(dǎo)致時間依賴性MMPs活性減低及TIMPs水平增加，MMPs活性/TIMPs比值降低，膠原纖維增多〔18〕。

2 IL1

IL1分子量為17.5 kD，包括IL1α和IL1β，兩者均可與IL1受體結(jié)合，親合力相近。IL1β多出現(xiàn)在血循環(huán)中，對心血管的影響較IL1α更為重要。

2.1 IL1β有濃度依賴性負(fù)性肌力。其作用途徑如下 ①IL1β抑制心肌細(xì)胞RNA及蛋白質(zhì)合成、促進(jìn)心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)分解。②IL1β通過神經(jīng)鞘磷脂酶途徑阻斷L型Ca2+通道，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平下降，從而使心肌細(xì)胞收縮力明顯降低〔19〕。③IL1β使磷酸酯酶A2活性增強，致使心功能下降〔20〕。④IL1β使β腎上腺素受體與腺苷酸環(huán)化酶失耦聯(lián)，β腎上腺素能刺激減敏，從而降低心肌收縮力〔7〕。⑤IL1β促進(jìn)其他多種具有負(fù)性變力效應(yīng)的細(xì)胞因子表達(dá)和釋放，產(chǎn)生間接的負(fù)性肌力效應(yīng)。

2.2 IL1β導(dǎo)致心室重構(gòu)。其作用途徑如下 ①誘導(dǎo)胎兒期基因合成及下調(diào)與細(xì)胞內(nèi)鈣水平相關(guān)的基因合成，從而刺激心肌細(xì)胞肥大〔2〕。②引發(fā)心肌細(xì)胞外基質(zhì)改變。動物實驗發(fā)現(xiàn)IL1β增加前MMP2及前MMP3的mRNA表達(dá)，從而降低了膠原合成〔21〕。③通過兩個途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。激活p38 MAPK〔16〕;通過NO途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔9〕。

3 IL6

IL6分子量為19～28 kD的糖蛋白，能夠?qū)C(jī)體損傷作出快速反應(yīng)，是早期反應(yīng)心力衰竭的一個敏感指標(biāo)。SOLVD多中心大規(guī)模臨床實驗顯示，心衰患者IL6水平升高，且IL6血漿濃度與心功能分級呈正相關(guān)〔22〕。IL6是預(yù)后的獨立預(yù)測因子，結(jié)合EF及耗氧量(VO2)分析有助疾病危險評估〔2〕。

IL6通過以下途徑導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)功能和心肌收縮力減弱〔23〕 ①激活JAK2/STAT3信號系統(tǒng)，介導(dǎo)iNOS濃度增加，通過NOcGMPPKG途徑，減弱肌質(zhì)網(wǎng)功能，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用;②時間依賴性增加ONOO-，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用。

IL6導(dǎo)致心室重構(gòu)，其作用途徑：①導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥厚：IL6受體是分子量80 kD的糖蛋白。當(dāng)IL6與此受體蛋白結(jié)合后通過gp130信號通路激活導(dǎo)致心肌肥厚〔24〕;②通過NO途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔9〕。

4 抗炎性細(xì)胞因子TGFβ、IL10

一些炎癥細(xì)胞因子如TGFβ和IL10等，具有抗炎作用，可與上述炎癥細(xì)胞因子相互作用，炎癥介質(zhì)與抗炎介質(zhì)經(jīng)常處于平衡/失衡的對立統(tǒng)一變化之中。

心衰病人TGFβ血濃度較正常組降低，TGFβ與TNFα呈顯著負(fù)相關(guān)，TNFα/TGFβ明顯增高，提示心衰患者抗炎細(xì)胞因子減少，不足以對抗炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的心肌損傷作用，加重疾病進(jìn)程〔18，25〕。

IL10分子量為18.5 kD，對心衰患者心肌具有一定保護(hù)作用。其作用機(jī)制為：①抑制TNFα、IL1β和IL6產(chǎn)生〔26〕;②增加sTNFR釋放;③抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)及NO生成〔26〕;④濃度依賴性抑制LPS介導(dǎo)的單核細(xì)胞組織因子(TF)表達(dá)，從而抑制凝血酶生成〔27〕。心衰時，TNFα/IL10比值升高，提示心衰患者抗炎細(xì)胞因子不足以對抗炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的心肌損傷作用，加重疾病進(jìn)程〔26，28〕。

5 抗炎治療

5.1 抗TNF α 小規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn)，可溶性TNFα受體依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(Infliximab)均可與TNF結(jié)合并使其功能失活，有助于改善心功能〔29〕。但大規(guī)模試驗結(jié)果卻讓人失望，治療組與對照組比較未表現(xiàn)出任何有益效應(yīng)，且治療組死亡率及住院率呈增加趨勢，故試驗被提前終止，究其原因可能有以下幾點〔30〕：①炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)存在復(fù)雜的交互作用，單獨抑制某個因素并不能達(dá)到較好的療效;②藥物毒性的影響。英夫利昔單抗連接在表達(dá)TNF的心肌細(xì)胞上，通過抗體依賴性細(xì)胞毒性和補體依賴性細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。依那西普可以延長TNF的半衰期，間接增加其作用時間;③使用劑量不正確;④未全面考慮心衰的其他免疫發(fā)病機(jī)制。

5.2 經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白(IVIG) IVIG包含多克隆抗體，具有免疫調(diào)節(jié)作用，能改變炎癥細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的失衡，其治療心力衰竭的機(jī)制包括〔30〕：①阻滯吞噬細(xì)胞Fc段受體，下調(diào)Fc段受體親和力;②中和自身抗體、病毒、細(xì)菌，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性;③阻抑炎癥細(xì)胞因子與內(nèi)皮的黏附;④抑制細(xì)胞凋亡;⑤抑制樹突狀細(xì)胞功能及分化;⑥下調(diào)炎癥細(xì)胞因子(IL1β、IL8和TNFα);⑦提高抗炎細(xì)胞因子(IL10、IL1受體拮抗劑和sTNFR);⑧升高左室射血分?jǐn)?shù)。

5.3 免疫調(diào)節(jié)治療 免疫調(diào)節(jié)治療(IMT)促使巨噬細(xì)胞識別并吞噬凋亡細(xì)胞，使TNF、IL1β、IL18等炎癥細(xì)胞因子減少，IL10、TGFβ等抗炎細(xì)胞因子增多，使心衰患者的炎癥細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子間的失衡趨于平衡。最新的ACCLAIM試驗證實，IMT對于無心梗史的心衰患者(不考慮NYHA分級)及NYHA Ⅱ級心衰患者有效〔31〕。

5.4 免疫吸附技術(shù) 免疫吸附技術(shù)通過吸附去除多種循環(huán)免疫球蛋白，如自身抗體、同種抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物，減少炎癥反應(yīng)，刺激抗炎反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激。

6 展 望

多項試驗證明心衰有著復(fù)雜的炎癥病理生理基礎(chǔ)，盡管以拮抗TNF為目標(biāo)治療心衰的大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果讓人失望，但這并未否認(rèn)心衰抗炎治療益處，只是進(jìn)一步說明心衰的抗炎治療是復(fù)雜而富有挑戰(zhàn)性的。隨著認(rèn)識的深入，將會更明確地闡述細(xì)胞因子在心衰中的作用機(jī)制，并將進(jìn)一步應(yīng)用于防治心衰的臨床實踐中。

參考文獻(xiàn)

1 Parish RC，Evans JD.Inflammation in chronic heart failure〔J〕.Ann Pharmacother，2008;42(7)：100216.

2 Candia AM，Villacorta H Jr，Mesquita ET.Immuneinflammatory activation in heart failure〔J〕.Arq Bras Cardiol，2007;89(3)：18390，2018.

3 Dunlay SM，Weston SA，Redfield MM，et al.Tumor necrosis factoralpha and mortality in heart failure：a community study〔J〕.Circulation，2008;118(6)：62531.

4 Higuchi Y，Mc Tiernan CF，F(xiàn)rye CB，et al.Tumor necrosis factor receptors 1 and 2 differentially regulate survival，cardiac dysfunction，and remodeling in transgenic mice with tumor necrosis factoralphainduced cardiomyopathy〔J〕.Circulation，2004;109(15):18927.

5 Feldman AM，Combes A，Wagner D，et al.The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure〔J〕.J Am Coll Cardiol，2000;35(3):53744.

6 van Riemsdijkvan Overbeeke IC，Baan CC，Niesters HG，et al.The TNFalpha system in heart failure and after heart transplantation：plasma protein levels，mRNA expression，soluble receptors and plasma buffer capacity〔J〕.Eur Heart J，1999;20(11):83340.

7 Prabhu SD，Chandrasekar B，Murray DR，et al.Betaadrenergic blockade in developing heart failure：effects on myocardial inflammatory cytokines，nitric oxide，and remodeling〔J〕.Circulation，2000;101(17):21039.

8 Rastaldo R，Pagliaro P，Cappello S，et al.Nitric oxide and cardiac function〔J〕.Life Sci，2007;81(10):77993.

9 Razavi HM，Hamilton JA，F(xiàn)eng Q.Modulation of apoptosis by nitric oxide：implications in myocardial ischemia and heart failure〔J〕.Pharmacol Ther，2005;106(2):14762.

10 Friedrichs GS，Swillo RE，Jow B，et al.Sphingosine modulates myocyte electrophysiology，induces negative inotropy，and decreases survival after myocardial ischemia〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol，2002;39(1):1828.

11 Sun M，Chen M，Dawood F，et al.Tumor necrosis factoralpha mediates cardiac remodeling and ventricular dysfunction after pressure overload state〔J〕.Circulation，2007;115(11):1398407.

12 Bozkurt B，Kribbs SB，Clubb FJ Jr，et al.Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factoralpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats〔J〕.Circulation，1998;97(14):138291.

13 Tsutamoto T，Wada A，Ohnishi M，et al.Transcardiac increase in tumor necrosis factoralpha and left ventricular enddiastolic volume in patients with dilated cardiomyopathy〔J〕.Eur J Heart Fail，2004;6(2):17380.

14 Dibbs ZI，Diwan A，Nemoto S，et al.Targeted overexpression of transmembrane tumor necrosis factor provokes a concentric cardiac hypertrophic phenotype〔J〕.Circulation，2003;108(8):10028.

15 Setsuta K，Seino Y，Ogawa T，et al.Ongoing myocardial damage in chronic heart failure is related to activated tumor necrosis factor and Fas/Fas ligand system〔J〕.Circ J，2004;68(8):74750.

16 Prickett TD，Brautigan DL.Cytokine activation of p38 mitogenactivated protein kinase and apoptosis is opposed by alpha4 targeting of protein phosphatase 2A for sitespecific dephosphorylation of MEK3〔J〕.Mol Cell Biol，2007;27(12):421727.

17 Haudek SB，Taffet GE，Schneider MD，et al.TNF provokes cardiomyocyte apoptosis and cardiac remodeling through activation of multiple cell death pathways〔J〕.J Clin Invest，2007;117(9)：2692701.

18 Sivasubramanian N，Coker ML.Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor〔J〕. Circulation，2001;104(7):82631.

19 Long CS.The role of interleukin1 in the failing heart〔J〕.Heart Fail Rev，2001;6(2):8194.

20 Holycross BJ，Radin MJ.Cytokines in heart failure：potential interactions with angiotensin II and leptin〔J〕.Mol Interv，2002;2(7):4247.

21 Siwik DA，Chang DL，Colucci WS.Interleukin1beta and tumor necrosis factoralpha decrease collagen synthesis and increase matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts in vitro〔J〕.Circ Res，2000;86(12):125965.

22 Deswal A，Petersen NJ，F(xiàn)eldman AM，et al.Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure：an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST)〔J〕.Circulation，2001;103(16):20559.

23 Yu XW，Liu MY，Kennedy RH，et al.Both cGMP and peroxynitrite mediate chronic interleukin6induced negative inotropy in adult rat ventricular myocytes〔J〕.J Physiol，2005;566:34153.

24 Kanda T，Takahashi T.Interleukin6 and cardiovascular diseases〔J〕. Jpn Heart J，2004;45(2):18393.

25 Dabek J，Kulach A，MonastyrskaCup B，et al.Transforming growth factor beta and cardiovascular diseases：the other facet of the protective cytokine〔J〕.Pharmacol Rep，2006;58(6)：799805.

26 Kaur K，Dhingra S，Slezak J，et al.Biology of TNF alpha and IL10，and their imbalance in heart failure〔J〕.Heart Fail Rev;2009;14(2)：11323.

27 Poitevin S，CocheryNouvellon E，Dupont A，et al.Monocyte IL10 produced in response to lipopolysaccharide modulates thrombin generation by inhibiting tissue factor expression and release of active tissue factorbound microparticles〔J〕.Thromb Haemost，2007;97(4)：598607.

28 Kaur K，Sharma AK，Singal PK.Significance of changes in TNFalpha and IL10 levels in the progression of heart failure subsequent to myocardial infarction〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006;291(1):H10613.

29 Bozkurt B，TorreAmione G，Warren MS，et al.Results of targeted antitumor necrosis factor therapy with etanercept (ENBREL) in patients with advanced heart failure〔J〕.Circulation，2001;103:10447.

篇5

【關(guān)鍵詞】細(xì)胞因子 胰島素抵抗

中圖分類號：R587 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：1005-0515（2011）6-046-03

Relationship between Cytokine Biomarkers and Insulin Resistance

【Abstract】Insulin resistance plays an important role in the developing of type 2 diabetes mellitus. In recently, more and more researches show that insulin resistance is chronic and systemic inflammation. This paper reviews the relationship between cytokine biomarkers and insulin resistance, providing references for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】cytokine biomarkers insulin resistance

2型糖尿病是由多種遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的一組以慢性高血糖為特征的代謝紊亂綜合征。隨著人們生活方式、胰島素抵抗飲食結(jié)構(gòu)的改變和人口老齡化的出現(xiàn)，糖尿病發(fā)病率在逐年上升，己經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類身心健康的公共衛(wèi)生問題。最近的統(tǒng)計顯示，我國已經(jīng)成為世界上糖尿病患者最多的國家，對于糖尿病的防治工作刻不容緩。

2型糖尿病的病理生理基礎(chǔ)為胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌功能減退而導(dǎo)致胰島素相對缺乏。在由糖耐量正常發(fā)展為糖耐量減低乃至糖尿病的過程中，胰島素抵抗始終存在。目前的研究證實，除了傳統(tǒng)的危險因素，比如高血壓、高血脂、吸煙等以外，炎癥也在胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色，而且2型糖尿病的并發(fā)癥也與一系列的細(xì)胞因子有著緊密的關(guān)系，而對于其中的分子水平上的作用機(jī)制，更是目前研究的熱點?，F(xiàn)在認(rèn)為，脂肪組織一直在活動著，產(chǎn)生許多生物活性物質(zhì)，這些物質(zhì)與胰島素的敏感性、血管的功能以及動脈粥樣硬化的疾病有關(guān)。這些脂肪細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-6、脂聯(lián)素、瘦素等。

胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是指機(jī)體對胰島素的反應(yīng)減退，正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。流行病學(xué)資料表明，胰島素抵抗往往伴隨著炎性因子水平的升高[1] ，說明胰島素抵抗是一種慢性、非特異性炎癥，各種炎性因子在其病理生理過程中發(fā)揮了重要的作用，現(xiàn)分別綜述如下：

1 TNF-α與胰島素抵抗

TNF-α主要由單核－巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等分泌，具有多種生物學(xué)功能，通過細(xì)胞膜上的受體發(fā)揮作用,在機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答中起主要調(diào)節(jié)作用。最近的研究指出，脂肪是產(chǎn)生內(nèi)源性TNF-α的主要組織，它通過自分泌和旁分泌等途徑，不僅在免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞毒性以及其他細(xì)胞因子如IL-1和IL-6的產(chǎn)生中作為多個環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)因子而起到關(guān)鍵性的作用，而且還是肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗的參與者。在肥胖的動物和人類的脂肪組織中TNF-α過度表達(dá)，缺乏TNF-α或者受體的肥胖老鼠可以受到保護(hù)而不發(fā)展為胰島素抵抗[2]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗的非糖尿病患者和2型糖尿病患者的肌細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)比胰島素敏感的正常人群高4倍[3]。一項人群研究顯示: TNF-α水平升高伴隨著胰島素抵抗和代謝綜合征發(fā)病率的增加，因此TNF-α是胰島素抵抗的一個獨立危險因素。TNF-α的濃度升高，激活了炎癥反應(yīng)的通路，在胰島素受體的底物(IRS)蛋白水平削弱了胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響了肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞對于葡萄糖的攝取[2]。

2IL-6與胰島素抵抗

IL-6是一種多功能的單鏈糖蛋白細(xì)胞因子,由成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞等產(chǎn)生，現(xiàn)在的研究表明，脂肪組織分泌的IL-6是其血液中的主要來源，內(nèi)臟脂肪比皮下脂肪組織釋放更多的IL-6[4]。IL-6通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官發(fā)揮代謝作用。一些研究指出它是炎癥反應(yīng)的核心中介物質(zhì)，它可以刺激肝臟表達(dá)C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原和其他急性相蛋白，在外周組織降低胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。循環(huán)中IL-6的水平和肥胖及2型糖尿病相關(guān)。在vitro研究中，有證據(jù)表明高水平的IL-6和肝細(xì)胞中胰島素的抵抗有關(guān)[6]。對于人類的大型研究表明，IL-6的水平和肥胖以及胰島素抵抗成正相關(guān)，可以預(yù)測2型糖尿病，特別是聯(lián)合有IL-1β水平的升高[7]，一個關(guān)于肥胖病人的研究表明接受胃部手術(shù)的病人可以使糖尿病或者糖耐量減低向正常的糖耐量轉(zhuǎn)換，同時伴隨著血中IL-6的水平下降[8]，同樣的，一個關(guān)于肥胖婦女和正常對照組的研究表明，通過減肥可以使血漿IL-6的水平下降，伴隨著皮下脂肪的減少，可以提高胰島素的敏感性[9]。

3 瘦素與胰島素抵抗

瘦素是由白色脂肪細(xì)胞合成分泌的多肽激素, 它的發(fā)現(xiàn)是脂肪組織內(nèi)分泌功能及肥胖研究的里程碑。瘦素相應(yīng)的受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，起到控制食欲和減少食物攝入、增加能量消耗、減少脂肪堆積的作用。瘦素受體還存在于肝臟、脂肪、骨骼肌及胰腺等外周組織, 瘦素在外周組織可以提高肌肉及脂肪組織中胰島素的敏感性，從而防止脂肪在肝臟和胰腺等器官上的堆積[10]。瘦素與胰島素之間存在雙向調(diào)節(jié)作用, 胰島素刺激瘦素合成分泌, 瘦素可以直接或者間接作用于胰島β細(xì)胞的瘦素受體而抑制胰島素的分泌, 形成脂肪－胰島素反饋軸。肥胖患者生理濃度瘦素可直接削弱胰島素的葡萄糖轉(zhuǎn)運和蛋白質(zhì)激酶A的激活, 抑制糖異生限速酶- 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶mRNA 的表達(dá)和其蛋白合成, 而形成胰島素抵抗。人類肥胖者存在瘦素抵抗的現(xiàn)象，肥胖者血清瘦素水平升高,但這種升高并不能控制體重的增長。瘦素的抵抗常常伴隨著高胰島素血癥，這是代謝綜合征和糖耐量減低最早的代償性的表現(xiàn)。肥胖是引發(fā)瘦素抵抗和胰島素抵抗的關(guān)鍵因素。

4 脂聯(lián)素與胰島素抵抗

脂聯(lián)素由分化成熟的脂肪細(xì)胞合成和分泌, 它是目前最明確和最重要的一個具有抗胰島素抵抗作用的脂肪細(xì)胞因子, 可以抑制炎癥反應(yīng)，提高胰島素的敏感性，促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運以及脂肪酸的氧化。它可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，脂質(zhì)的堆積，平滑肌細(xì)胞的增生以及在血管壁抑制動脈粥樣硬化的改變。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下, 如肥胖及2型糖尿病時, 血漿脂聯(lián)素水平下降, 其濃度與胰島素敏感性呈正相關(guān)。糖尿病和肥胖的病人脂聯(lián)素減少，它和胰島素抵抗有關(guān)，將來可能發(fā)展為糖耐量減低和代謝綜合征。在亞洲印第安人, 脂聯(lián)素降低是2型糖尿病獨立的預(yù)測指標(biāo), 并可預(yù)測糖尿病患者大血管病變的發(fā)生[11]。脂聯(lián)素水平與體重、體脂質(zhì)量和剩余胰島素水平呈負(fù)相關(guān), 而與胰島素刺激的葡萄糖輸出呈正相關(guān)。內(nèi)臟脂肪增加和脂聯(lián)素的降低有關(guān)。脂聯(lián)素主要通過增加胰島素促進(jìn)骨骼肌胰島素受體酪氨酸磷酸化改善全身IR， 還可通過激活5’－腺苷酸活化蛋白激酶直接刺激肝和骨骼肌的葡萄糖利用及脂肪酸氧化，增加胰島素敏感性[12]。

6 炎性因子導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制

對于絕大多數(shù)2型糖尿病患者, 發(fā)生胰島素抵抗的分子機(jī)制是靶細(xì)胞胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的缺陷。胰島素發(fā)揮正常生理作用依賴于胰島素與其細(xì)胞膜受體結(jié)合后完整的信號轉(zhuǎn)導(dǎo), 經(jīng)過一系列的磷酸化和去磷酸化過程, 順序激活或滅活多種激酶，完成信號的放大和終止。許多炎癥因子, 包括TNF-α、IL-1、IL-6 等, 通過血液和( 或)旁分泌的作用干擾胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而導(dǎo)致胰島素抵抗。炎性因子干擾IRS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要分子機(jī)制。主要是通過誘導(dǎo)IRS的絲氨酸磷酸化, 阻礙IRS正常的酪氨酸磷酸化, 導(dǎo)致IRS與胰島素受體的結(jié)合能力下降, 并減弱IRS激活其下游的磷酯酰肌醇激酶(PI3K)的磷酸化過程, 干擾胰島素信號經(jīng)胰島素受體下傳。目前研究較多的是以下三種通路：IKK /NF－κB、JNK、SOCS－3。

6.1 IKK /NF-κB通路: NF-κB是炎癥啟動、調(diào)節(jié)的關(guān)鍵核因子, IKK是NF-κB抑制物激酶。NF-κB 與抑制物IκB 結(jié)合， 以無活性的形式存在于細(xì)胞漿內(nèi)，IKK 經(jīng)TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子激活后，使IκB磷酸化并與NF-κB 解離， 解除抑制的活性NF-κB 進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)一系列炎癥因子及炎癥相關(guān)物質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，IKK又是胰島素受體和IRS的絲氨酸磷酸化激酶, 可使IRS 307位的絲氨酸磷酸化,導(dǎo)致正常的酪氨酸磷酸化受抑制、減弱胰島素受體與IRS的結(jié)合、終止胰島素信號向PI3K傳遞[13]。

6.2 C-Jun氨基末端激酶(JNK)通路：TNF-α、IL-1β均可激活JNK, 通過使IRS上第307號的絲氨酸磷酸化, 干擾鄰近的磷酸化結(jié)合位點, 阻礙正常的酪氨酸磷酸化而導(dǎo)致胰島素抵抗[13]。

6.3 細(xì)胞因子信號抑制物（SOCS）通路：SOCS是細(xì)胞因子激活途徑的負(fù)反饋調(diào)節(jié)物。TNF-α、IL-1β、IL-6均可激活SOCS。SOCS導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制包括競爭性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化, 減少IRS與PI3K的調(diào)節(jié)亞單位p85的結(jié)合[13]。

綜上所述，細(xì)胞因子在胰島素抵抗中發(fā)揮了重要的作用，近年來越來越多的臨床和實驗室資料顯示, 炎癥可能是胰島素抵抗和2型糖尿病的基礎(chǔ)。這就為我們治療糖尿病及其并發(fā)癥提供了更為廣闊的空間，抑制炎癥反應(yīng)成為了治療的一個方面。胰島素具有抗炎作用，小劑量胰島素降低心肌梗死和外科重癥監(jiān)護(hù)患者病死率的作用和其降糖作用沒有明顯的關(guān)系，可能與其全身抗炎作用有關(guān)[14]。他汀類及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑類藥物具有不同程度的抗炎、改善胰島素敏感性的作用，因此可以減少糖尿病的發(fā)生率，減少心腦血管事件,噻唑烷二酮類藥物具有抗炎的性質(zhì)，可以改善胰島素抵抗、改善胰島素敏感性，降低血糖。雖然在炎癥導(dǎo)致糖尿病方面的研究取得了很多進(jìn)展，但是仍有許多疑點未能完全解釋，仍然需要我們不斷的努力，積極為臨床防治糖尿病及其并發(fā)癥貢獻(xiàn)自己的力量。

參考文獻(xiàn)

[1] TILGH, M OSCHEN AR. Inflammatory mechanisms in the regulation of

insulin resistance[ J] . MolMed, 2008, 14( 3 /4) : 222-231.

[2] IRIA NIETO-VAZQUEZ, SONIA FERNA?NDEZ-VELEDO, et al, Insulin resistance associated to obesity: the link TNF-alpha, Archives of Physiology and Biochemistry, July 2008; 114(3): 183-194.

[3] 李勝男. 血清抵抗素、TNF－α與2型糖尿病及胰島素抵抗的相關(guān)研究.山東醫(yī)藥2009,49(12):77-78.

[4] FONTANA L, E AGON JC, TRUJILLO ME, et al. Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans [ J] . Diabetes, 2007, 56 ( 4) : 1010-1013.

[5] FASSHAUER M, PASCHKC R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance. Diabetologia 2003;46:1594-603.

[6] SENN, J. J., KLOVER, P. J., NOWAK, I. A., and MOONEY, R. A. (2002). Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes 51, 3391-3399.

[7] SPRANGER, J., KROKE, A., MMOHLIG, M., HOFFMANN, K., BERGAMANN, M. M., RiISTOW, M., BOEING, H., and PFEIFFER, A. F. (2003). Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: Results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study. Diabetes 52, 812-817.

[8] KOPP, H. P., KOPP, C. W., FESTA, A., KRZYZANOWSKA, K., KRIWANEK, S., MINER, E., ROKA, R., and SCHEMTHANER, G. (2003). Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23, 1042-1047.

[9] BASTARD, J. P., JARDEL, C., BRUCKERT, E., BLONDY, P., CAPEAU, J., LAVILLE, M., VIDAL, H., and HAINQUE, B. (2000). Elevated levels of interleukin 6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85, 3338-3342.

[10] UNGER RH. Longevity, lipotoxicity, and leptin: the adipocyte defense against feasting and famine. Biochimie 2005;87:57- 64.

[11] YANGWS, LEEW J, FUNAHASH IT, e t a l. Weight reduction increases

plasma levels of an adipose-derived anti inflammatory protein. adiponectin [J] . JC l inE ndocrinol Metab, 2001, 86 ( 8) : 3815-3819.

[12] 王靜, 周瑞秀等，脂肪細(xì)胞因子與胰島素抵抗，醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（8）：1142-1144

篇6

關(guān)鍵詞：麻醉；細(xì)胞因子；平衡

前言 目前被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉誘導(dǎo)及維持、局部麻醉輔助鎮(zhèn)靜、門診短小手術(shù)麻醉和ICU 病人鎮(zhèn)靜等領(lǐng)域。大量研究表明，異丙酚對圍術(shù)期心、肺、腦、肝臟以及腎臟等重要器官均有一定的保護(hù)作用。近年隨著神經(jīng)生理學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展，關(guān)于異丙酚腦保護(hù)及對細(xì)胞因子平衡調(diào)節(jié)的作用機(jī)制的研究正不斷深入。

1．麻醉與細(xì)胞因子平衡的功能及內(nèi)涵

細(xì)胞因子是由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、血小板等產(chǎn)生的一組具有高度生物學(xué)活性的小分子多肽。白細(xì)胞介素是細(xì)胞因子中重要的一類。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，作為細(xì)胞間信號因子介導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，亦參與造血功能的調(diào)節(jié)。細(xì)胞因子通常以旁分泌或自分泌的形式作用于附近細(xì)胞或細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞本身，少數(shù)炎癥情況下某些細(xì)胞因子也可通過內(nèi)分泌樣的形式作用于遠(yuǎn)隔部位的靶器官，少數(shù)細(xì)胞因子以跨膜形式（如TNF-α）和膜結(jié)合形式（如IL-8）直接作用于相鄰的靶細(xì)胞。細(xì)胞因子與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成細(xì)胞間信號分子系統(tǒng)，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、受體調(diào)節(jié)和生物學(xué)效應(yīng)等多個水平上發(fā)生協(xié)同或拮抗性質(zhì)的相互作用，形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，主要通過以下幾種方式發(fā)揮作用：①一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)或抑制另一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生；②調(diào)節(jié)同一種細(xì)胞因子受體的表達(dá)；③誘導(dǎo)或抑制其他細(xì)胞因子受體的表達(dá)。細(xì)胞因子可分為促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子兩種類型 。促炎性細(xì)胞因子包括：白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8和腫瘤壞死因子-α等；抗炎性細(xì)胞因子則包括：白介素-4、白介素-10、白介素-1受體拮抗劑、腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白和可溶性腫瘤壞死因子受體等。前炎性細(xì)胞因子屬于促炎性細(xì)胞因子類，主要包括TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8等，主要介導(dǎo)免疫和炎性反應(yīng)。促炎性因子和抗炎性因子相互影響作用的結(jié)果形成體內(nèi)的一種平衡機(jī)制，即細(xì)胞因子平衡。

機(jī)體在遭受強病理性應(yīng)激后，受損局部組織細(xì)胞發(fā)生損傷、缺血，其代謝、免疫功能也隨之發(fā)生變化，免疫系統(tǒng)對外來抗原異物和自身被破壞組織細(xì)胞進(jìn)行識別清除即產(chǎn)生免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)。適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)具有保護(hù)作用，但當(dāng)處于機(jī)體重癥感染導(dǎo)致膿毒癥或非感染性損傷如外科大手術(shù)、創(chuàng)傷等情況下，過度的炎癥反應(yīng)可造成自身組織器官結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重而廣泛的損害，即所謂全身炎癥反應(yīng)綜合癥，甚至誘發(fā)多臟器功能障礙。機(jī)體的這種過度炎性反應(yīng)與體內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞源性的炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)，細(xì)胞因子在介導(dǎo)這種反應(yīng)的過程中起重要作用。機(jī)體損傷后為避免SIRS甚至MODS的發(fā)生，一方面限制促炎性因子的釋放，更主要的是生成抗炎性因子與其抗衡。而抗炎性因子的反應(yīng)一旦過度，則容易誘發(fā)代償性抗炎癥反應(yīng)綜合癥，導(dǎo)致免疫功能低下，加重組織損傷。因而糾正細(xì)胞因子失衡，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)強度對維持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有重要意義，而且有研究表明，機(jī)體損傷后細(xì)胞因子能否恢復(fù)平衡與臨床預(yù)后密切相關(guān)。

2．麻醉中細(xì)胞因子平衡的應(yīng)用探討

近年來，麻醉的免疫調(diào)節(jié)作用在現(xiàn)代麻醉中越來越受重視?；颊邍中g(shù)期免疫功能的變化是手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉共同作用的結(jié)果，以往的研究大多僅重視手術(shù)而忽略了麻醉的影響，越來越多的研究顯示麻醉亦影響機(jī)體免疫功能和細(xì)胞因子反應(yīng)，對于某些大手術(shù)和高危手術(shù)，這種影響更有臨床意義。一些麻醉藥物通過影響細(xì)胞間的信號交流來來調(diào)節(jié)機(jī)體對損傷、應(yīng)激等所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答，對圍術(shù)期機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和預(yù)后起一定的作用。靜脈麻醉藥異丙酚應(yīng)用于臨床以來，隨著對其研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子平衡而起到器官保護(hù)作用，具體機(jī)制仍在不斷探索中。

（1）IL-6與異丙酚

人成熟IL-6分子為184個氨基酸殘基，分子量26kDa。IL-6原被確定為B細(xì)胞生長因子，由激活的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌，能被IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)。當(dāng)炎癥刺激時，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞所釋放，是急性期反應(yīng)的主要細(xì)胞因子之一。IL-6在急性炎癥反應(yīng)中的作用主要表現(xiàn)為對多種細(xì)胞的促炎作用和誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白和急性期反應(yīng)蛋白，催化和放大了炎性反應(yīng)和毒性作用，造成了組織細(xì)胞的損害，可作為反映機(jī)體炎癥與疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。在前炎性細(xì)胞因子中，IL-6是最強的內(nèi)源性啟動全身性炎性反應(yīng)的炎癥介質(zhì)，是產(chǎn)生急性期蛋白和集聚炎癥細(xì)胞的主要效應(yīng)物。Shimaoka等證實IL-6與手術(shù)應(yīng)激所致的炎癥反應(yīng)直接相關(guān)，其增高的幅度和持續(xù)的時間與創(chuàng)傷程度相一致，是組織損傷的敏感標(biāo)志，能夠反映炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，因而可作為術(shù)后轉(zhuǎn)歸的評估指標(biāo)。Butler等發(fā)現(xiàn)，開胸手術(shù)在劈開胸骨不久，患者血漿IL-6水平就開始升高，4小時后達(dá)峰值，48小時后平均濃度仍能維持在較高水平。 Joris等在通過研究開腹膽囊切除手術(shù)患者體內(nèi)的細(xì)胞因子變化后已得出了類似的結(jié)果。外周血IL-6的水平還被用于一些膿毒血癥診斷和治療的一個相關(guān)指標(biāo)。在大鼠內(nèi)毒素誘導(dǎo)的休克模型中，異丙酚可明顯抑制IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，內(nèi)毒素注射后1h給予異丙酚大鼠的死亡率為9%，內(nèi)毒素注射后2h再給予異丙酚大鼠的死亡率為36%，而單獨給與內(nèi)毒素的大鼠死亡率高達(dá)73%，提示異丙酚通過減少促炎性因子的產(chǎn)生減輕炎癥反應(yīng)，降低內(nèi)毒素休克動物的死亡率，越是早期給與異丙酚這種效果越明顯。Kotani等用異丙酚5～9mg kg-1 h-1速度對患者進(jìn)行麻醉維持，在不同時間段收集患者肺泡中的巨噬細(xì)胞，提取處理后發(fā)現(xiàn)IL-6的基因表達(dá)低于術(shù)前，說明異丙酚具有減少IL-6釋放的作用。

（2） IL-8與異丙酚

IL-8又稱為中性粒細(xì)胞激活蛋白1，分子量8.3kDa，是一種強而有力的PMN趨化和活化因子，由單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞在IL-1、TNF和外源性因子細(xì)菌酯多糖的刺激下合成和分泌，主要生物學(xué)作用是趨化并激活PMN改變其外型，促使其脫顆粒；激活PMN并使其產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，促進(jìn)PMN的溶酶體酶活性和吞噬作用；對嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞也有一定的趨化作用。目前認(rèn)為，TNF、IL-1、IL-6誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在很大程度上是通過誘導(dǎo)產(chǎn)生以IL-8為代表的趨化因子所介導(dǎo)而產(chǎn)生的，在炎癥反應(yīng)中起第二介質(zhì)的作用，且與病灶的大體炎癥程度呈正相關(guān)。Yamasaki等發(fā)現(xiàn)IL-8能促進(jìn)白細(xì)胞浸潤、積聚及細(xì)胞黏附，產(chǎn)生大量自由基，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞因子釋放失調(diào)。IL-8對神經(jīng)組織早期炎癥中的PMN有趨化活性和激活作用，導(dǎo)致氧自由基大量釋放和細(xì)胞膜損傷，其降解產(chǎn)物的瀑布效應(yīng)可迅速導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷。Ott等研究表明腦室內(nèi)注射IL-8能明顯增加腦氧耗，升高體溫，在與應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫中發(fā)揮一定作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)重度顱腦損傷患者腦脊液中IL-8含量均明顯升高，其升高程度與患者死亡率呈正相關(guān)，提示IL-8也可作為反映疾

病預(yù)后的一項指標(biāo)，患者血清IL-8升高則預(yù)后不良。Kotani等亦證實CPB后IL-8水平升高和心功能惡化呈正相關(guān)。近年來發(fā)現(xiàn)IL-8與某些惡性腫瘤生長與侵襲密切相關(guān)，其機(jī)制可能與IL-8促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成和細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡及促進(jìn)膠原酶活性提高腫瘤的侵襲力等義素有關(guān)。

（3）IL-10與異丙酚

手術(shù)創(chuàng)傷后的抗炎性保護(hù)效應(yīng)自IL-10開始。IL-10是一個相對分子量為35～40kDa的非共價結(jié)合的同源二聚體多肽，最初發(fā)現(xiàn)IL-10是由大鼠Th2 細(xì)胞分泌，并能抑制Th1細(xì)胞合成、分泌細(xì)胞因子，所以最初被稱為細(xì)胞因子合成抑制因子。IL-10可以由多種細(xì)胞合成，包括：T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，并在炎癥、免疫等方面均有調(diào)節(jié)作用。IL-10主要功能是限制和最終終止炎癥反應(yīng)，對免疫應(yīng)答主要起抑制作用，還可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞、NK細(xì)胞、細(xì)胞毒T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、PMN、樹突狀細(xì)胞、角化細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長和分化。IL-10作為一種抗炎因子，是一種多功能的細(xì)胞因子，能抑制腎小球系膜細(xì)胞及其炎癥因子的分泌，作為輔助T細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的重要因子，能抑制多種免疫活性細(xì)胞因子mRNA的轉(zhuǎn)錄，能抑制激活的單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞產(chǎn)生其他的細(xì)胞因子如TNF-α、IFN-γ、全血培養(yǎng)中，分別加入臨床血藥濃度10倍濃度的不同麻醉藥，發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉、依托咪酯和異丙酚顯著增加IL-10的生成，說明異丙酚可通過調(diào)節(jié)抗炎因子的生成發(fā)揮器官保護(hù)作用。IL-1β等，從而發(fā)揮其抗炎作用。Larsen 等在加有LPS的人全血培養(yǎng)中，分別加入臨床血藥濃度10倍濃度的不同麻醉藥，發(fā)現(xiàn)硫噴妥鈉、依托咪酯和異丙酚顯著增加IL-10的生成，說明異丙酚可通過調(diào)節(jié)抗炎因子的生成發(fā)揮器官保護(hù)作用。

參考文獻(xiàn)

1. 金伯泉. 細(xì)胞和分子免疫學(xué)[M]. 第二版. 北京: 科學(xué)出版社，2001，131-150.

2. 俞衛(wèi)鋒主編. 麻醉與復(fù)蘇新論[M]. 上海: 第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2001，356-357.

3. 陳德昌. 全身性感染與機(jī)體免疫反應(yīng)[J]. 中華普通外科雜志， 1998，13:195-197.

篇7

【關(guān)鍵詞】血清；細(xì)胞因子；紅細(xì)胞免疫指標(biāo)；淋病

【Abstract】Objectives： To investigate and analyze the relationship between the serum cytokines， erythrocyte immune indexes and gonorrhoea. Methods： 64 patients with gonorrhoea in our hospital from May 2011 to May 2014 were selected as observation group， 64 healthy persons at the same period selected as control group， and the serum cytokines and erythrocyte immune indexes of two groups were respectively analyzed and compared. The detection results of observation group with different severity degree were compared with non-complications group. The relationship between those indexes and gonorrhoea were analyzed by the logistic analysis. Results： The serum cytokines of observation group was obviously higher than that of control group. The erythrocyte immune indexes of observation group were all worse than those of control group. And the detection results of observation group on more serious disease and complications were all worse than those of other patients， all P

【Key words】Serum； Cytokines； Erythrocyte immune indexes； Gonorrhoea

【中圖分類號】R759.2【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

淋病為臨床并不少見的一類性傳播疾病，臨床對其重視程度極高，對其的相關(guān)研究較多，其中免疫狀態(tài)的研究并不少見，可有效反映患者發(fā)病過程中的機(jī)體免疫狀態(tài)，另外細(xì)胞因子也是有效反映機(jī)體多方面反應(yīng)狀態(tài)的重要指標(biāo)，因此對其在淋病患者中的變化研究也極為必要，同時分析淋病與上述指標(biāo)的關(guān)系[1，2]，以為疾病的診治提供依據(jù)。本文中我們就血清細(xì)胞因子及紅細(xì)胞免疫指標(biāo)與淋病的關(guān)系進(jìn)行研究，現(xiàn)將研究結(jié)果分析如下。

1資料與方法

11臨床資料

選取2011年5月至2014年5月于本院進(jìn)行診治的64例淋病患者為觀察組，同時期到我院行健康體檢的64名健康人員為對照組。淋病患者入選標(biāo)準(zhǔn)：20歲及以上；對研究積極配合；無其他基礎(chǔ)疾病；一周內(nèi)未用任何藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：60歲以上及20歲以下者；并發(fā)其他基礎(chǔ)疾病。對照組的64名健康人員中，男性40名，女性24名；年齡22～50歲，平均 年齡（323±70）歲。觀察組的64例淋病患者中，男性41例，女性23例；年齡22～51歲，平均年齡（325±69）歲；病程04～65個月，平均病程（18±04）個月；其中輕度20例，中度27例，重度17例；有并發(fā)癥者30例，無并發(fā)癥者34例。兩組的性別比例與平均年齡之間均無顯著性差異，P均>005，因此兩組研究對象之間具有可比性。

12方法

取對照組和觀察組的外周靜脈血進(jìn)行檢測，將部分血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理后取上清液進(jìn)行血清細(xì)胞因子的檢測，檢測指標(biāo)為TNF-α、IL-2、IL-10及hs-CRP，然后采用其他血液標(biāo)本進(jìn)行紅細(xì)胞免疫指標(biāo)的檢測，檢測方面包括FEER、FEIR、CIC及DTER，上述紅細(xì)胞免疫的檢測方法為常規(guī)的郭氏法。然后將兩組人員的血清細(xì)胞因子及紅細(xì)胞免疫指標(biāo)進(jìn)行分別統(tǒng)計與比較，并將觀察組中不同嚴(yán)重程度及有無并發(fā)癥者的檢測結(jié)果進(jìn)行比較，同時以Logistic分析處理上述指標(biāo)與淋病的關(guān)系。

13統(tǒng)計學(xué)處理

本研究中的數(shù)據(jù)處理軟件包選用SPSS140，其中的男女比例等計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗處理，平均年齡、血清細(xì)胞因子及紅細(xì)胞免疫指標(biāo)等計量資料進(jìn)行t檢驗處理，且P

2結(jié)果

21兩組的血清細(xì)胞因子比較

觀察組的血清TNF-α、IL-10及hs-CRP均高于對照組，而血清IL-2低于對照組，另外有并發(fā)癥及較為嚴(yán)重患者的血清TNF-α、IL-10及hs-CRP均高于無并發(fā)癥及較輕的患者，而血清IL-2低于無并發(fā)癥及較輕的患者，P均

3討論

淋病是高居性傳播疾病發(fā)生率第二位的疾病，臨床對于本病的治療重視程度較高[3]，對于本病患者疾病發(fā)生發(fā)展及治療過程中的變化研究尤其多，眾多研究性指標(biāo)中，血液指標(biāo)是研究較多的方面。細(xì)胞因子是有效反應(yīng)機(jī)體多方面應(yīng)激的重要指標(biāo)，在多種疾病及創(chuàng)傷中均有較高的檢測價值[4，5]，在淋病中的研究臨床卻較為少見，因此對此類患者進(jìn)行此方面的變化研究較為必要。另外，TNF-α、IL-10及hs-CRP作為其中檢測開展率較高的檢測項目，因此對在淋病患者中的檢測研究空間較大[6，7]。再者，紅細(xì)胞免疫也是近年來在多項疾病及機(jī)體其他應(yīng)激中變化較大的指標(biāo)，淋病患者的免疫研究臨床雖不少見，但是對于紅細(xì)胞免疫的變化研究卻十分少見，而隨著紅細(xì)胞在臨床中的研究率不斷升高及臨床檢測價值受肯定程度的不斷升高[8-11]，對于其在淋病患者中的檢測意義也不斷提升。

本文中我們就血清細(xì)胞因子及紅細(xì)胞免疫指標(biāo)與淋病的關(guān)系進(jìn)行研究分析，以為疾病的診治提供依據(jù)。本次研究結(jié)果顯示，淋病患者的血清細(xì)胞因子中TNF-α、IL-10及hs-CRP明顯高于健康人員，而血清IL-2則明顯低于健康人員，說明患者的炎性應(yīng)激狀態(tài)呈現(xiàn)異常的狀態(tài)，需對此類患者進(jìn)行此方面的干預(yù)。同時淋病患者的FEIR及CIC均高于健康人群，而FEER及DTER則低于健康人群，說明此類患者紅細(xì)胞免疫受損的情況也較為突出。另外淋病患者中有并發(fā)癥者的上述指標(biāo)異常程度明顯更大，且受疾病嚴(yán)重程度也影響較大，越為嚴(yán)重的患者其異常程度越為突出。以Logistic分析處理顯示，上述指標(biāo)均與淋病有密切的關(guān)系，因此認(rèn)為其在淋病患者中的變化具有較高的監(jiān)測及研究價值[12-15]。

綜上所述，我們認(rèn)為淋病患者呈現(xiàn)明顯的血清細(xì)胞因子及紅細(xì)胞免疫指標(biāo)的異常，上述血液指標(biāo)均與淋病有密切的關(guān)系。

參考文獻(xiàn)

[1]章鵬飛，季必華.性傳播疾病與Thl7細(xì)胞關(guān)系的研究進(jìn)展. 國際皮膚性病學(xué)雜志， 2014，40（3）：180-183.

[2]周仲，徐美琴.淋病患者治療前后血清hs-CRP和SA檢測的臨床意義. 放射免疫學(xué)雜志，2008，21（6）：606-607.

[3]鄭錦華.淋病患者臨床特點、危險因素及治療方式的分析. 中國性科學(xué)，2013，22（9）：38-40.

[4]Liu Y，Russell MW. Diversion of the immune response to Neisseria gonorrhoeae from Th17 to Th1/Th2 by treatment with anti-transforming growth factor β antibody generates immunological memory and protective immunity.MBio，2011，2（3）：95-111.

[5]Phillips R.Infection： targeted IL-12 resets the immune response to gonorrhoea. Nat Rev Urol，2013，10（11）：620.

[6]余輝，俞麗琴，羅武.淋病患者血清TNF-α、IL-10水平的檢測及其臨床意義. 中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2004，20（2）：153.

[7]黃洪光，趙秀昌.2004～2011年崇左市淋病、梅毒、艾滋病流行特征分析. 預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇，2013，19（3）：237-239.

[8]Liu Y，Islam EA，Jarvis GA，et al.Neisseria gonorrhoeae selectively suppresses the development of Th1 and Th2 cells， and enhances Th17 cell responses， through TGF-β-dependent mechanisms. Mucosal Immunol，2012，5（3）：320-331.

[9]鄭，鐘娜，王芳乾，等.2005―2009年海南省皮膚病醫(yī)院性病門診梅毒、淋病檢測結(jié)果分析. 中國皮膚性病學(xué)雜志，2011，25（12）：960-961，978.

[10]陳桂清.頭孢噻肟聯(lián)合左氧氟沙星、阿奇霉素治療女性淋病療效觀察. 北方藥學(xué)， 2011，8（7）：33.

[11]鐘承武.淋病患者治療前后血清TNF和SA檢測的臨床意義. 放射免疫學(xué)雜志，2005，18（1）：36-37.

[12]陸原，廉翠紅.淋球菌重組腺病毒在小鼠體內(nèi)的免疫效果研究. 中華皮膚科雜志，2013，46（5）：328-331.

[13]齊越，張雷.淋病奈瑟菌免疫逃逸機(jī)制研究進(jìn)展. 醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（1）：13-15.

[14]韓蕓.頭孢哌酮舒巴坦鈉治療淋病臨床觀察. 皮膚病與性病，2014，36（4）：233.

篇8

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是由具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))種植在子宮腔被覆黏膜及子宮肌層以外的部位而引發(fā)的一種育齡期婦女的常見病和多發(fā)病。其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明了，由Sampson提出的經(jīng)血逆流種植理論是目前的主導(dǎo)理論。但普遍存在的經(jīng)血逆流現(xiàn)象與事實上相對較少的發(fā)病人群使人們認(rèn)識到免疫功能異常在EMs發(fā)病中具有重要作用。近年研究表明，各種免疫相關(guān)成分，如免疫球蛋白、細(xì)胞因子、酶等均與EMs密切相關(guān)。本文主要綜述與EMs有關(guān)的細(xì)胞因子。

細(xì)胞因子(cytokine，CK)是指一類由免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等)和免疫相關(guān)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞﹑內(nèi)皮細(xì)胞﹑神經(jīng)細(xì)胞﹑內(nèi)分泌細(xì)胞等)產(chǎn)生的具有調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的小分子多肽的總稱。細(xì)胞因子通過自分泌或旁分泌的方式作用于自身或鄰近細(xì)胞，對細(xì)胞間的相互作用﹑細(xì)胞的生長和分化、免疫應(yīng)答等具有重要調(diào)節(jié)作用。正常情況下，細(xì)胞因子之間相互制約、相互影響，以網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮著生物學(xué)效應(yīng)。EMs患者腹腔液內(nèi)的細(xì)胞因子主要來源于單核巨噬細(xì)胞。此外，細(xì)胞因子還可來源于異位的內(nèi)膜細(xì)胞，腹腔間皮細(xì)胞以及其它一些淋巴細(xì)胞。

1 白細(xì)胞介素族細(xì)胞因子

1.1 白細(xì)胞介素

1 白細(xì)胞介素1(interleukin1，IL1)是一種由多種細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子，包括IL1α、IL1β及其受體拮抗劑(interleukin1 receptor antagonist，IL1RA)等。人的IL1α和IL1β分別由159和153個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量平均約為1.75×104，可作用于機(jī)體的各個系統(tǒng)，具有廣泛生物學(xué)活性，參與免疫調(diào)節(jié)、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和影響組織代謝，刺激骨髓多能干細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其他多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2(interleukin2，IL2)、白細(xì)胞介素6(interleukin6，IL6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等分泌。IL1的作用無種屬特異性。IL1體內(nèi)生物學(xué)作用的表現(xiàn)受其濃度影響。在生理濃度時，IL1主要在局部起免疫調(diào)節(jié)作用，但高濃度IL1(機(jī)體發(fā)生革蘭陰性菌毒血癥時)可以進(jìn)入血液循環(huán)，以內(nèi)分泌形式作用于全身，引起發(fā)熱。

有研究[1，2]發(fā)現(xiàn)，EMs患者子宮內(nèi)膜中，IL1R明顯多于正常內(nèi)膜，IL1R基因和蛋白水平均明顯低于正常內(nèi)膜，致內(nèi)膜調(diào)節(jié)IL1能力下降，發(fā)病早期(Ⅰ、Ⅱ期)尤為顯著，并與病情嚴(yán)重程度正相關(guān)。但有證據(jù)表明，在中、重度EMs巨噬細(xì)胞表面IL1RA mRNA顯著增加，減少了內(nèi)源性IL1的作用[3]。另外EMs患者腹腔液中IL1水平升高，IL1β通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和IL6的產(chǎn)生而促進(jìn)內(nèi)膜異位灶血管生成[4]。

1.2 白細(xì)胞介素

6 白細(xì)胞介素6(interleukin6，IL6)是一種多效應(yīng)細(xì)胞因子，由212個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量為2.6×104，可由多種細(xì)胞分泌，細(xì)菌﹑病毒﹑寄生蟲等可以提高其基因表達(dá)，其他炎性細(xì)胞因子如IL1、IL2、IL3、TNF等也可促使其分泌。IL6生物學(xué)功能較多，可誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分化并分泌免疫球蛋白;能促進(jìn)多種細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞等的增殖，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成釋放急性期蛋白;能抑制某些髓樣白血病細(xì)胞、乳癌細(xì)胞﹑成纖維細(xì)胞的生長等。Piva等[5]發(fā)現(xiàn)，EMs患者腹腔液中IL6水平與EMs嚴(yán)重程度密切相關(guān)。EMs患者異位內(nèi)膜細(xì)胞分泌的IL6顯著高于在位內(nèi)膜細(xì)胞，正常女性在位內(nèi)膜細(xì)胞分泌更低。在重度EMs患者中IL6水平升高而IL6可溶性受體水平下降。Iwabe等[6]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，IL6具有抑制小鼠胚胎發(fā)育和削弱能力的作用，說明IL6與EMs患者的不孕有關(guān)。Wieser等[7]研究發(fā)現(xiàn)，IL6基因啟動子174位堿基G/C多態(tài)性對預(yù)測攜帶者是否易患巧克力囊腫具有一定的價值。Deura等[8]研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者雌激素合成減少可能與IL6有關(guān)。

1.3 白細(xì)胞介素

8 白細(xì)胞介素8(interleukin8，IL8)由多種不同的細(xì)胞分泌和誘導(dǎo)產(chǎn)生，其中包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等;一些炎性細(xì)胞因子如IL1、IL6、TNF等也能誘導(dǎo)其產(chǎn)生。IL8的主要功能是趨化中性粒細(xì)胞，并促進(jìn)粒細(xì)胞吞噬效應(yīng)，被認(rèn)為是一種重要的炎癥調(diào)節(jié)因子。CalhazJorge等[9]研究發(fā)現(xiàn)，中重度EMs患者腹腔液中IL8濃度明顯高于正常對照組，卻僅稍高于輕度EMs組，并且于黃體期表現(xiàn)得尤為明顯。Ulukus等[10]研究表明，EMs患者在位和異位內(nèi)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞受體CXCR 1和2表達(dá)顯著增加，其與IL8結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)2和9的表達(dá)，并抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)新生血管生成。

1.4 白細(xì)胞介素

18 白細(xì)胞介素18(interleukin18，IL18)主要由活化的單核巨噬細(xì)胞分泌，與IL1β有相似的結(jié)構(gòu)，而與IL12有相似的生物學(xué)功能，是γ干擾素(INFγ)誘導(dǎo)因子(IGIF)。Abraham等[11]的研究發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液IL18水平降低，使基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMPs)的表達(dá)增強，從而促進(jìn)EMs發(fā)展。而Osborn等[12]、Oku等[13]的研究則指出，EMs患者腹腔液IL18水平增加，且IL18能介導(dǎo)腹腔液單核細(xì)胞環(huán)氧合酶2(COX2)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)EMs的發(fā)展。

2 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)可分為TNFα和TNFβ。TNFα主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有抗腫瘤、抗感染及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能。TNFβ是一種調(diào)節(jié)生長和分化的多肽，可作用于炎癥及修復(fù)細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞的趨化性遷移，增生分化，細(xì)胞外基質(zhì)合成及分泌等生物學(xué)效應(yīng)。Pizzo 等[14]研究認(rèn)為，TNFα水平與EMs發(fā)病及病情程度具有相關(guān)性，I期EMs患者TNFα水平高于II期和III期患者，提示TNFα在EMs早期的急性炎癥過程中發(fā)揮作用，表現(xiàn)為誘導(dǎo)急性期蛋白的合成等。Hornung[15]等研究認(rèn)為，TNFα通過誘導(dǎo)異位子宮內(nèi)膜炎性細(xì)胞因子MCP1、IL6、IL8等的釋放，促進(jìn)異位內(nèi)膜及基質(zhì)細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞浸潤、新生血管生成、組織粘連，從而形成異位病灶。Sakamoto等[16]研究證實，TNFα的異常生成與EMs患者不孕密切相關(guān)，TNFα通過影響的活動力和卵母細(xì)胞的發(fā)育可導(dǎo)致不孕。

3 血管內(nèi)皮生長因子

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，又稱血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)，是一種高度特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂，影響血管通透性，是重要的血管生成因子，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，主要表達(dá)在內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞。眾多研究均提示，VEGF可能是異位灶種植、生長的決定因素。依據(jù)Sampson的經(jīng)血逆流種植理論，當(dāng)脫落的子宮內(nèi)膜附著在腹膜或其它部位時，建立并維持新的血供是異位子宮內(nèi)膜種植存活的基本條件。VEGF誘導(dǎo)的血管生成在此起關(guān)鍵作用。Khan等[17]發(fā)現(xiàn)紅色異位灶較黑色異位灶VEGF水平明顯增高。Na等[18]研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者腹腔液中的VEGF水平較正常人明顯升高，且嗜中性粒細(xì)胞表達(dá)VEGF mRNA水平顯著增高。由此認(rèn)為EMs患者體內(nèi)的嗜中性粒細(xì)胞可能是其腹腔液中升高的VEGF來源。Meresman等[19]實驗發(fā)現(xiàn)，GnRHa可以使內(nèi)膜細(xì)胞凋亡增加、釋放VEGF減少。值得一提的是，抗血管生成素制劑不僅可以用于EMs的治療[20]，并可對血管生成及血管生成因子表達(dá)進(jìn)行監(jiān)測，也可以對EMs其它治療方法提供療效評估[21]。

4 巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)

巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是激活的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的主要產(chǎn)物，是內(nèi)皮細(xì)胞增殖所必需的生物活性分子之一，有潛在的促進(jìn)炎癥反應(yīng)和血管生成的特性。Mahutte等[22]研究證實，在EMs患者腹腔液中MIF水平升高，并且MIF水平的提高與EMs的嚴(yán)重程度、異位內(nèi)膜侵入的深度和有否使用促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRHA)治療及月經(jīng)周期無關(guān)。Mahutte等[22]、Kats等[23]均證實，MIF參與EMs血管生成，EMs患者腹腔液中MIF濃度明顯高于正常對照組，抗MIF抗體可阻止其血管生成作用。Morin等[24]發(fā)現(xiàn)EMs患者外周血MIF的濃度是正常女性的3倍，并且在盆腔痛和不孕患者中增加更明顯，認(rèn)為MIF與EMs患者盆腔痛和不孕相關(guān)。Onodera等[25]證實，MIF可介導(dǎo)多種細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)。異位內(nèi)膜通過釋放MMPs促進(jìn)對細(xì)胞外基質(zhì)的侵入。

5 單核細(xì)胞趨化蛋白1

單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein1，MCP1)是一種對單核細(xì)胞具有特異性趨化及激活活性的細(xì)胞因子，可由內(nèi)膜細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等許多細(xì)胞產(chǎn)生，并受IL1、TNF等多種細(xì)胞因子調(diào)控。Yih等[26]、Kharfi等[27]研究顯示，EMs患者腹腔液中MCP1濃度明顯高于正常婦女，尤其在EMs初期(ⅠⅡ期)時最明顯。Kharfi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者的腹腔巨噬細(xì)胞分泌MCP1的能力增強，而產(chǎn)生的MCP1又能夠激活巨噬細(xì)胞的旁分泌和自分泌作用，并使巨噬細(xì)胞的聚集，如此形成惡性循環(huán)，使腹腔炎癥環(huán)境加深、惡化，促使EMs的形成和發(fā)展。

6 基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其抑制物(tissue inhibitor metalloproteinases，TIMPs)是內(nèi)膜發(fā)生周期性改變過程中細(xì)胞外基質(zhì)重建的生理性調(diào)節(jié)劑。MMPs和TIMPs之間的平衡失調(diào)可能在EMs發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Collette等[28]發(fā)現(xiàn)，EMs患者內(nèi)膜細(xì)胞MMP9分泌明顯高于正常對照組，而TIMP1分泌則減少。Uzan等[29]則發(fā)現(xiàn)，EMs患者異位內(nèi)膜MMP2、3和11的表達(dá)升高，TIMP2mRNA表達(dá)降低，而且其在直腸結(jié)腸變化較腹膜和卵巢更顯著。

綜上所述，各種細(xì)胞因子相互影響，與EMs的產(chǎn)生及進(jìn)展關(guān)系密切。但其確切機(jī)制，是細(xì)胞因子的變化引起EMs，還是EMs引起細(xì)胞因子的變化，還有待今后進(jìn)一步研究。通過對細(xì)胞因子的深入研究，有望為EMs診治開辟新途徑。

參考文獻(xiàn)

\[1\] Kharfi A，Boucher A，Akoum A.Abnormol Interleukinl Receptor TypeII Gene Expression in the Endometrium of Women with Endometriosis\[J\].Biol Reprod，2002，66(2):40l406.

\[2\] Bergqvist A，Bruse C，Carlberg M，et al.Interleukin1beta，interleukin6，and tumor necrosis factoralpha in endometriotic tissue and in endometrium\[J\].Fertil Steril，2001，75(3):489495.

\[3\] Lebovic DI，Mueller MD，Taylor RN.Immunobiology of endometriosis\[J\].Fertil Steril，2001，75(1):110.

\[4\] Robert N，Michael D.Angiogenic factors in Endometriosis\[C\].Mueller Annals of the New York Academy of Sciences，2002，955:8992.

\[5\] Piva M，Horowitz GM，SharpeTimms KL.Interleukin6 differentially stimulates haptoglobin production by peritoneal and endometriotic cells in vitro:a model for endometrialperitoneal interaction in endometriosis\[J\].J Clin Endocrinol Metab，2001，86(6):25532561.

\[6\] Iwabe T，Harada T，Terakawa N.Role of cytokines in endometriosisassociated infertility\[J\].Gynecol obstet Invest，2002，53 (Suppl 1):1925.

\[7\] Wieser F，F(xiàn)abjani G，Tempfer C，et al.Analysis of an interleukin6 gene promoter polymorphism in women with endometriosis by pyrosequencing\[J\].J Soc Gynecol Investig，2003，10(1):3236.

\[8\] Deura I，Harada T，Taniguchi F，et al.Reduction of estrogen production by interleukin6 in a human granulosa tumor cell line may have implications for endometriosisassociated infertility\[J\].Fertil Steril，2005，83(Suppl 1):10861092.

\[9\] CalhazJorge C，Costa AP，Santos MC，et al.Peritoneal fluid concentrations of interleukin8 in patients with endometriosis depend on the severity of the disorder and are higher in the luteal phase\[J\].Hum Reprod，2003，18(3):593597.

\[10\]Ulukus M，Ulukus EC，Seval Y，et al.Expression of interleukin8 receptors in endometriosis\[J\].Hum Reprod，2005，20(3):794801.

\[11\]Abraham M，Shapiro S，Lahat N，et al.The role of IL18 and IL12 in the modulation of matrix metalloproteinase and their tissue inhibitors in monocytic cells\[J\].Int Immunol，2002，14(12):14491457.

\[12\]Osborn BH，Haney AF，Misukonis MA，et al.Inducible nitric oxide synthase expression byperitoneal macrophages in endometriosisas sociated infertility\[J\].Fertil Steril，2002，77(1):4651.

\[13\]Oku H，Tsuji Y，Kashiwamura SI，et al.Role of IL18 in pathogenesis of endometriosis\[J\].HumReprod，2004，19(3):709714.

\[14\]Pizzo A，Salmeri FM，Ardita FV，et al.Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis\[J\].Gynecol Obstet Invest，2002，54(2):8287.

\[15\]Hornung D，Klingel K，Dohrn K，et al.Regulated on activation，normal Tcellexpressed mRNA expressed and secreted mRNA expression in normal endomerium and endometriotic implants:assessment of autocrine/paracrine regulation by in situ hybridization\[J\].Am J Pathol，2001，158(6):19491954.

\[16\]Sakamoto Y，HaradaT，Horie S，et al.Tumor necrosis factoralphainduced interleukin8 (IL8) expression in endometriotic stromal cells，probably through nuclear factorkappaB activation:gonadotropinreleasing hormone agonist treatment reduced IL8 expression\[J\].Clin Endocrinol Metab，2003，88(2):730735.

\[17\]Khan KN，Masuzaki H，F(xiàn)ujishita A，et al.Higher activity by opaque endometriotic lesions than nonopaque lesions\[J\].Acta Obstet Gynecol Scand，2004，83(4):375382.

\[18\]Na YJ，Yang SH，Baek DW，et al.Effects of peritoneal fluid from endometriosis patients on the release of vascular endothelial growth factor byneutrophils and monocytes\[J\].Hum Reprod，2006，21(7): 18461855.

\[19\]Meresman GF，Bilotas MA，Lombardi E.Effect of GnRH analogues on apoptosis and release of interleukin1beta and vascular endothelial growth factor in endometrial cell cultures from patients with endometriosis\[J\].Hum Reprod，2003，18(9):17671771.

\[20\]Hull ML，CharnockJones DS，Chan CL，et al.Antiangiogenic agents are effective inhibitors of endometriosis\[J\].J Clin Endocrinol Metab，2003，88(6):28892899.

\[21\]Reynolds LP，GrazulBilska AT，Redmer DA.Angiogenesis in the female reproductive organs: pathological implications\[J\].Int J Exp Pathol，2002，83(4):151163.

\[22\]Mahutte NG，Matalliotakis IM，Goumenou AG，et al.Elevation in peritoneal fluid macrophage migration inhibitory factor are independent ofthe depth of invasion or stage of endometriosis\[J\].Fertil Steril，2004，82(1):97101.

\[23\]Kats R，Collette T，Metz CN，et al.Marked elevation of macrophage migration inhibitory factor in the peritoneal fluid of women with endometriosis\[J\].Fertil Steril，2002，78(1):6976.

\[24\]Morin M，Bellehumeur C，Therriault MJ，et al.Elevated levels of macrophage migration inhibitory factor in the peripheral blood of women with endometriosis\[J\].Fertil Steril，2005，83(4):865872.

\[25\]Onodera S，Nishihira J，Iwabuchi K，et al.Macrophage migration inhibitory factor upregulates matrixmetalloproteinase9 and13 in rat osteoblasts.Relevance to intracellular signaling pathways\[J\].J Biol Chem，2002，277(10):78657874.

\[26\]Yih S，Katabuchi H，Araki M，et al.Expression of monocyte chemoattractant protein1 in peritonealendometriotic cells\[J\].Virchows Arch，2001，438(1):7077.

\[27\]Kharfi A，AkoumA.Soluble interleukin1 receptor typeII blocks monocyte chemotactic protein1 secretion by U937 cells in response to peripheral blood serum of women with endometriosis\[J\].Fertil Steril，2002，78(4):836842.

篇9

【關(guān)鍵詞】 細(xì)胞因子； 炎癥反應(yīng)； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??； 免疫系統(tǒng)

近年來，患中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）疾病的人數(shù)逐年增加，患者不能完成正常的工作和生活，給家庭和社會造成了相當(dāng)大的影響。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，對CNS疾病的相關(guān)研究也越來越多，許多研究顯示，感染及免疫系統(tǒng)功能異常可能在CNS疾病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，某些CNS疾病與免疫細(xì)胞活化因子的關(guān)系也變得較為明確。

1 細(xì)胞因子概述

細(xì)胞因子（cytokines，CKS）是機(jī)體的免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）和非免疫細(xì)胞（如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）合成和分泌的，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能和參與炎癥發(fā)生等作用的一類小分子多肽的統(tǒng)稱。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素（IL），干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、趨化因子（CF）、生長因子（GF）等[1]。細(xì)胞因子與CNS炎癥反應(yīng)的發(fā)生和神經(jīng)元的損傷、修復(fù)都密切相關(guān)，調(diào)控著免疫系統(tǒng)，異常情況下也會導(dǎo)致病理損傷[2]。近年來發(fā)病率較高，且嚴(yán)重危害著人類健康的CNS疾病――阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）、帕金森病（Parkinson’s disease， PD）、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇等的發(fā)生發(fā)展均與細(xì)胞因子有著密切聯(lián)系。

2 細(xì)胞因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究

2.1 細(xì)胞因子與阿爾茨海默?。ˋD） AD是老年期癡呆中最常見的一種CNS退行性疾病，臨床上起病隱秘，逐漸加重，表現(xiàn)為日常生活能力進(jìn)行性減退，記憶力和認(rèn)知功能持續(xù)惡化，并伴有各種行為障礙和精神癥狀[3-4]。其病理改變有神經(jīng)元外的淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成老年斑（senile plaques， SP），神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles， NFTs）及大量神經(jīng)元丟失[5]，但病因尚不明確。近年研究表明，在SP周圍，出現(xiàn)了明顯的神經(jīng)退行性病變和膠質(zhì)細(xì)胞的活化，提示AD患者腦內(nèi)有炎癥反應(yīng)的發(fā)生[6]。AD患者腦內(nèi)存在較多的炎癥因子，明顯增多且研究較多的主要有TNF-α、IL-1、IL-6等 [7]。

在正常人體的CNS中，只有神經(jīng)元可以產(chǎn)生低水平的TNF-α，但在AD患者的CNS中，Aβ可刺激膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，反過來TNF-α也可促使Aβ的沉積，由此可見，TNF-α在AD的發(fā)病過程中起著重要作用[8]。Aβ激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生一些細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6等），在生理條件下，它們可以促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元的增殖和分化，還可以誘導(dǎo)彼此的產(chǎn)生，它們復(fù)雜的相互作用關(guān)系和過度的表達(dá)對神經(jīng)元具有損傷作用，同時又可以反過來刺激膠質(zhì)細(xì)胞的增生，進(jìn)一步加劇神經(jīng)元的退行性病理反應(yīng)[9-10]。另外，IL-18是一種由星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞等的神經(jīng)元產(chǎn)生的新發(fā)現(xiàn)的致炎細(xì)胞因子。在AD患者中，IL-18激酶參與了tau蛋白的磷酸化，Aβ斑塊也能夠誘導(dǎo)IL-18的合成[11]。此外，還有IFN-γ、TGF -β1、骨橋蛋白（OPN）、IL-8、IL-12以及一些抗炎細(xì)胞因子（如IL-4、IL-10）等，這些細(xì)胞因子都與AD的發(fā)生發(fā)展有著一定的關(guān)系。

2.2 細(xì)胞因子與帕金森?。≒D） PD是一種中老年運動性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于AD[11]。其主要的臨床特征有靜止性震顫、姿勢步態(tài)障礙、運動遲緩和肌強直等，以黑質(zhì)多巴胺能及其他含色素的神經(jīng)元大量丟失或變性和殘留的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體――路易小體，為其病理特點[7]。

在PD患者體內(nèi)，分泌增多的細(xì)胞因子有TNF-α、IL-1β和IFN-γ等，它們相互作用，促使黑質(zhì)紋狀體區(qū)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元變性壞死[12]。其中，TNF-α是具有潛在毒性的、對多巴胺神經(jīng)元最重要的細(xì)胞因子[13]。IL-1β主要通過作用于磷脂酶A2，促使花生四烯酸的釋放，進(jìn)而使自由基和NO產(chǎn)量增加，這些自由基可以擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，而NO則可以破壞酶的功能和結(jié)構(gòu)蛋白的完整性，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[14-15]。IL-1通過增強興奮性氨基酸的毒性，來導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[16]。血漿中的IL-6，在CNS中主要由膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生，可以協(xié)同并調(diào)節(jié)IL-1，促使T淋巴細(xì)胞的分化、增殖和產(chǎn)生抗體等 [17]；TNF-α和IL-1β都可以表達(dá)IL-6，主要是通過促進(jìn)外周的單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等來完成的[18-19]。IL-17，是一種新發(fā)現(xiàn)的、具有強大促炎作用的細(xì)胞因子，主要是由新型效應(yīng)Th17細(xì)胞分泌。致敏的Th17細(xì)胞能夠使α-突觸白大量釋放并反作用于致敏的Th17細(xì)胞，促進(jìn)IL-17的釋放，進(jìn)而加速了黑質(zhì)區(qū)DA能神經(jīng)元的損傷和丟失[20-21]。另外，C反應(yīng)蛋白（CRP）、上皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）、趨化因子等細(xì)胞因子的改變也可能與PD的發(fā)病機(jī)制有一定的關(guān)系。

2.3 細(xì)胞因子與精神分裂癥 精神分裂癥是常見的重性精神疾病，多見于青壯年，發(fā)病機(jī)制不明，患者可能會出現(xiàn)神志恍惚、精神錯亂及認(rèn)知能力減退等[22-24]。臨床研究表明[23]，患者體內(nèi)存在有系統(tǒng)激活的現(xiàn)象，血液和大腦都會出現(xiàn)炎性反應(yīng)，對細(xì)胞造成相應(yīng)的損傷，與精神分裂癥可能有關(guān)的細(xì)胞因子主要有IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等。有研究表明，以上因子在精神分裂癥患者的血清或者血漿里都有明顯增高[25-26]。

IL-1β主要介導(dǎo)著IL-1的活性，是由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能夠激活多種炎癥、免疫細(xì)胞，還可以誘發(fā)產(chǎn)生IL-2、IL-6和IL-8等炎性因子，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)[27]。IL-2是精神分裂癥免疫學(xué)研究中最關(guān)鍵的細(xì)胞因子之一[27]。有研究顯示，精神分裂癥的患者存在IL-2功能的亢進(jìn)，引起免疫調(diào)節(jié)增強，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞反應(yīng)[28-31]。血漿IL-6水平增高常見于自身免疫疾病，它參與的自身免疫，作用于中樞神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致大腦功能紊亂；外周循環(huán)中的IL-6也可進(jìn)入CNS，從而產(chǎn)生相應(yīng)的中樞效應(yīng)[27，32]。正常的機(jī)體，表達(dá)的IL-6濃度低，對CNS有營養(yǎng)和保護(hù)作用；而高濃度時，則會造成神經(jīng)損傷[32]。

IL-10是潛在的精神分裂癥易感因子，并有升高的狀態(tài)，也是一種強免疫抑制因子，具有多向的生物學(xué)活性，它不僅能夠介導(dǎo)Th1和Th2這兩類細(xì)胞間的相互調(diào)節(jié)，而且可以改變機(jī)體的免疫應(yīng)答，同時也可以抑制一些一細(xì)胞因子和免疫反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)生[33-34]。

2.4 細(xì)胞因子與抑郁癥 抑郁癥是一種發(fā)病率較高的精神疾病，長期存在會導(dǎo)致自殺率上升[35]，已引起社會的廣泛重視。抑郁癥患者體內(nèi)的細(xì)胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ等明顯升高，可能是由于抑郁情緒產(chǎn)生的心理性和慢性應(yīng)激源，促使抑郁癥患者處于一種免疫應(yīng)激的狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致這些因子水平的升高[36]。在正常機(jī)體內(nèi)，細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNF-α均能營養(yǎng)神經(jīng)和促進(jìn)神經(jīng)生長，但過長和過度的時間激活，不僅可以減少神經(jīng)的營養(yǎng)，而且還可以減慢神經(jīng)的生長，增強氧化應(yīng)激的反應(yīng)，從而影響神經(jīng)元的認(rèn)知功能及相互作用，最終引起抑郁[37-38]。

在抑郁癥患者體內(nèi)明顯升高的細(xì)胞因子還有IL-4、IL-8、IL-10、IFN-α、C反應(yīng)蛋白等。由于抑郁癥的病因復(fù)雜，在其發(fā)病過程中，細(xì)胞因子是否起主要作用，還需要進(jìn)一步的研究[39]。

2.5 細(xì)胞因子與癲癇 癲癇是以大腦神經(jīng)元的異常放電所引起的短暫的中樞神經(jīng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，其特點為突然發(fā)生，反復(fù)發(fā)作[40]。研究表明，癲癇的發(fā)生發(fā)展可能與一些細(xì)胞因子有關(guān)，如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-17等。

TNF-α可以使內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1、IL-6等細(xì)胞因子，IL-1是CNS中調(diào)節(jié)興奮性的遞質(zhì)，它可以調(diào)節(jié)海馬組織釋放谷氨酸，也可以通過間接性的抑制海馬神經(jīng)元中氨基丁酸（GABA）受體來增加CNS的興奮性[41]，進(jìn)而誘導(dǎo)癲癇的發(fā)作。增加谷氨酸的含量、降低GABA的含量，可以使IL-6分泌的增加，也會誘發(fā)癲癇的發(fā)作。促炎性因子IL-17可以激活膠質(zhì)細(xì)胞并誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL-1β、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，而IL-6又可以反過來使IL-17的表達(dá)增強，從而加劇了炎癥反應(yīng)。

目前研究顯示，癲癇的顯著特征是炎癥反應(yīng)，所產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子可以通過不同的路徑發(fā)揮它們的致癇作用，同時癲癇的發(fā)作又可以誘發(fā)一些炎癥反應(yīng)。但是，對于不同的癲癇類型，它們的炎癥細(xì)胞因子的來源是否相同，其炎癥路徑是否相同，目前還不得而知。

3 展望

綜上所述，細(xì)胞因子的異常與CNS疾病的發(fā)病存在著一定的關(guān)聯(lián)。雖然對于部分細(xì)胞因子與CNS疾病之間的關(guān)系還存在著很多不明確之處，但是越來越多的證據(jù)表明炎癥反應(yīng)起著一定的作用。盡管炎癥反應(yīng)在CNS疾病中的作用已經(jīng)得到了相關(guān)專家的認(rèn)可，但是關(guān)于其是如何導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡以及相應(yīng)的分子機(jī)制的，尚不明確，還需要進(jìn)一步的深入研究。相信隨著現(xiàn)代科技和醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，以及相關(guān)研究的不斷深入，細(xì)胞因子在CNS疾病中的具體作用機(jī)制將會被進(jìn)一步揭示、闡明。

參考文獻(xiàn)

[1]江蓮，李梅，趙孝先，等.小兒SIRS/PCT水平的檢測及其與致炎因子、抑炎因子相關(guān)性的研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2006.

[2]戴學(xué)棟.ApoE/LDLR雙基因缺失小鼠炎癥相關(guān)基因的表達(dá)研究[D].山東：山東師范大學(xué)，2008.

[3]張雪梅，柯開富，方小霞，等.Aβ-（1-42）誘導(dǎo)阿爾茨海默病模型大鼠海馬內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)變化的研究[J].天津醫(yī)藥，2013，31（8）：789-792.

[4]劉景，龔其海，石京山.小膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茨海默病[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，25（5）：447-451.

[5]楊同章，沈偉.阿爾茨海默病與炎癥[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2012，23（19）：109-111.

[6] Findeis Mark A. The role of amyloid beta peptide 42 in Alzheimer's disease[J].Pharmacology & Therapeutics，2007，116（2）：266-286.

[7]周曉艷，徐營營，謝兆宏，等.炎癥反應(yīng)與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（5）：196-199.

[8]楊玲，韓繼明，高學(xué)軍，等.阿爾茨海默病患者白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子檢測及臨床意義[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2009，31（12）：1153.

[9]蔡亞梅，沈躍玲，王曉明.小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病中的免疫損傷和神經(jīng)保護(hù)作用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，25（14）：2103-2105.

[10]楊紜鑌.白藜蘆醇對脂多糖誘導(dǎo)PC12細(xì)胞炎癥的保護(hù)作用的研究[D].昆明：昆明醫(yī)科大學(xué)，2013.

[11]張美蓉，孫芳玲，艾厚喜，等.帕金森病的炎癥及抗炎藥物的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實踐，2012，26（11）：1040-1043.

[12]蘇新輝，豆曉鋒，張亞飛，等.小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展中的雙重作用[J].解剖學(xué)研究，2013，12（3）：220-224.

[13]余能偉，劉潔，李曉佳，等.帕金森病患者TNF-α含量變化的臨床研究[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2009，6（3）：24-26.

[14]楊麗.黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活誘導(dǎo)帕金森病的機(jī)制[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（17）：3853-3855.

[15]吳晶晶，陳彪.小膠質(zhì)細(xì)胞通過IL-1加重帕金森病進(jìn)展[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2010，30（10）：1102-1104.

[16]曲艷.血漿C反應(yīng)蛋白水平與帕金森病的相關(guān)性研究[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2012.

[17] Terreni L，De Simoni M G.Role of the brain in interleukin-6 modulation[J].Neuro immunomodulation，1998，5（3-4）：214-219.

[18] Gadient R A，Otten U H.Interleukin-6 （IL-6）-a molecule with both beneficial and destructivepotentials[J].Progress in Neurobiology，1997，52（5）：379-390.

[19]朱瑜齡，牛平，曹恒恩，等.帕金森病患者血清 IL-17水平測定及意義[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011，28（12）：1118-1120.

[20]李輝.針灸輔助阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者療效和細(xì)胞因子的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2013，25（1）：17-20.

[21]黃偉，秦麗穎，范悅斌.精神分裂癥發(fā)生相關(guān)免疫細(xì)胞因子的影響分析[J].河北醫(yī)藥，2013，35（5）：703-704.

[22]劉海波，李存保，陳大春，等.精神分裂癥的免疫學(xué)研究進(jìn)展[J].國際精神病學(xué)雜志，2012，26（2）：89-93.

[23]王立娟，劉忠，劉愛東.精神分裂癥患者血清IL-1β、IL-8和TNF-α水平測定及分析[J].山東醫(yī)藥，2010，32（51）：105-106.

[24]李樹義，馬志紅，董雪松，等.精神分裂癥和細(xì)胞因子關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展[J].中國健康心理學(xué)雜志，2011，25（5）：637-638.

[25]楊虎權(quán)，陰永彬，何靜.78例首發(fā)精神分裂癥患者細(xì)胞因子的研究[J].四川精神衛(wèi)生，2010，23（4）：209-211.

[26]許明智.細(xì)胞因子在精神分裂癥發(fā)病過程中的作用[J].國外醫(yī)學(xué)：精神病學(xué)分冊，1997，25（4）：207-211.

[27] Zalcman S，Murray L，Dyck D G，et al.Interleukin-2 and -6 induce behavioral-activating effects in mice[J].Brain Research，1998， 811（1-2）：111-121.

[28]薛曉斌.利培酮和齊拉西酮對精神分裂癥患者糖脂代謝及血漿細(xì)胞因子的影響[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2011.

[29]高媛，蔣妍.精神分裂癥患者細(xì)胞免疫功能異常的研究[J].臨床軍醫(yī)雜志，2013，16（1）：47-48，50.

[30]趙若蓮，王玉明，段勇.白細(xì)胞介素6與精神分裂癥的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2009，15（18）：2757-2759.

[31]閆全志，李存保.白介素-10基因多態(tài)性與精神分裂癥相關(guān)性研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2010，25（4）：437-439.

[32] 趙燕，王剛，陳大方，等.首發(fā)未治精神分裂癥患者IL-6、IL-10和IL-12水平及影響因素[J].山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014，22（4）：70-73.

[33]趙春輝，汪周兵，張曉鳳，等.抑郁癥患者血漿miR-155表達(dá)和致炎性細(xì)胞因子相關(guān)性分析[J].臨床檢驗雜志，2013，31（3）：187-189.

[34]董繼承，張少麗，繆競誠.不同病期抑郁癥患者血清體液免疫指標(biāo)變化[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2011，24（2）：103-105.

[35]Koo Ja Wook，Duman Ronand S. IL-1beta is an essential mediator of the antine-urogenic and anhedonic effects of stress[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2008，105（2）：751-756.

[36]董繼承，王，繆競誠.抑郁癥與免疫功能的相關(guān)性[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，47（1）：92-94.

[37]韋世革，李天資，李雪斌，等.高鋁暴露癲癇患者前炎癥因子水平變化的臨床觀察[J].右江醫(yī)學(xué)，2010，38（6）：662-664.

[38] Wang S，Cheng Q，Malik S，et al.Interleukin-1beta inhibits gamma-aminobutyric acid type A [GABA（A）] receptor current in cultured hippocampal neurons[J].The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2000，292（2）：497-504.

[39] Xiaoqin Z，Zhengli L，Changgen Z，et al.Changes in behavior and amino acid neuro- transmitters in the brain of rats with seizure induced by IL-1beta or IL-6[J]. Journal of Huazhong University of Science and Technology，2005，25（3），236-239.

[40] Ma Xiangyu，Reynolds Stephanie L，Baker Brandi J，et al.IL-17 enhancement of the IL-6 signaling cascade in astrocytes[J].Journal of Immun ology，2010，184（9）：4898-4906.

篇10

[關(guān)鍵詞] 細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3；腦缺血性疾病

[中圖分類號] R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2011）06（c）-013-03

The suppressor of cytokine signaling-3 in ischemic cerebrovascular disease

CEN Lin, TANG Xinjiang, CHEN Luxi

The Affiliated Hospital of Luzhou medical college, Sichuan Province, Luzhou 646000, China

[Abstract] Many members of suppressors of cytokine signaling (SOCS) family are physiological regulators during cytokine responses. The expression of SOCS-3 act as a negative feedback regulation of inflammatory systems in ischemia reperfusion injury, which is propitious to control overexpression of inflammatory factors and avoid neurological deficits. The author summarized the recent progresses about the relation of SOCS-3 and inflammation in ischemia reperfusion injury.

[Key words] Suppressor of cytokine signaling-3; Ischemic cerebrovascular disease

腦缺血性疾病是目前常見病、多發(fā)病，致死、致殘率很高。缺血性腦血管疾病的缺血后再灌注損傷同樣危害極大，而多種過度表達(dá)的炎癥細(xì)胞因子（TNF、IL-1、IL-6）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是誘發(fā)再灌注損傷的主要因素之一[1]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（Suppressor of cytokine signaling，SOCS）的負(fù)性調(diào)控。實驗表明，在腦缺血后梗死灶給予高滲KCl/NaCl可誘導(dǎo)腦缺血耐受，而Muamatsu 等人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)高滲KCl/NaCl預(yù)處理后腦缺血組織中，SOCS-3可用Northern印跡法檢測到其迅速而廣泛的表達(dá)[2]。而新近的研究也發(fā)現(xiàn)，某些神經(jīng)營養(yǎng)因子（如睫狀肌神經(jīng)營養(yǎng)因子）對腦缺血損傷的保護(hù)作用也與其刺激SOCS-3上調(diào)相關(guān)[3]。反之，減少缺血誘導(dǎo)的SOCS-3表達(dá)，則梗死的面積會增大，同時，神經(jīng)功能缺損也會加重，目前，SOCS-3作為SOCS 家族一員，因作用廣泛尤受廣大研究者的關(guān)注。在腦缺血后缺血灶及周邊區(qū)域的表達(dá)明顯升高，對局灶性腦缺血再灌注的炎癥反應(yīng)有抑制作用，進(jìn)而影響著病情的程度和患者的預(yù)后，SOCS-3在局灶性腦缺血再灌注損傷的表達(dá)和作用也成為探討研究治療腦血管病的熱點問題[4]，本文就目前的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 SOCS-3結(jié)構(gòu)特點及其分布

SOCS家族的第一個成員是Yoshimura等[5]在1995年研究細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)時首次發(fā)現(xiàn)的，后來根據(jù)其氨基酸序列查找基因文庫，發(fā)現(xiàn)了家族的其他成員SOCS-2~SOCS-7。SOCS-3含有225個氨基酸殘基，由N區(qū)（氨基端）、SH2和羧基端的SOCS盒組成[6]。SH2區(qū)含有SH2結(jié)構(gòu)域，能與磷酸化酪氨酸殘基結(jié)合，它介導(dǎo)SOCS-3分子與其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間的結(jié)合和相互作用，是其主要的功能部分，而其結(jié)構(gòu)的其他部分的作用現(xiàn)在還不明確。

有研究[7]發(fā)現(xiàn)SOCS-3廣泛分布于腦組織，包括小腦、垂體等。在胚胎期至出生后短時間表達(dá)較高，隨著年齡的增長逐漸減少。在正常成人腦組織中SOCS-3表達(dá)水平極低，石獻(xiàn)忠等[8]通過免疫組織化學(xué)染色方法研究SOCS-3在成年大鼠腦內(nèi)的基礎(chǔ)表達(dá)中發(fā)現(xiàn)，SOCS-3在各個年齡段均有表達(dá)，大多數(shù)SOCS-3蛋白分布在神經(jīng)元的胞核內(nèi)，少數(shù)分布在神經(jīng)元的胞漿中。依據(jù)現(xiàn)有的理論，SOCS-3 蛋白只有在胞漿中才能發(fā)揮其作用，那么考慮該蛋白作為基礎(chǔ)的蛋白成分之一持續(xù)存在細(xì)胞核內(nèi)，在受到傷害因素刺激或是某些細(xì)胞因子（如IFNγ、G-CSF、EPO、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6等)誘導(dǎo)時,其表達(dá)量會在短時間內(nèi)發(fā)生明顯變化，并且胞核內(nèi)的SOCS-3 轉(zhuǎn)入胞漿而發(fā)揮作用。

2 SOCS-3的作用機(jī)制

SOCS-3主要作用機(jī)制是通過細(xì)胞因子細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子途徑（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）途徑的負(fù)性調(diào)控者。在多種因子或刺激因素的作用下，通過JAK/STAT信號通路迅速誘導(dǎo)SOCS-3的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，而且這種誘導(dǎo)效應(yīng)具有細(xì)胞和組織特異性。目前普遍認(rèn)為，SOCS-3對JAK/STAT通路的調(diào)節(jié)主要通過3種不同的方式：①SOCS-3可以抑制JAK激酶活性，阻斷JAK/STAT通路[9]。多個實驗表明，SOCS-3可通過其結(jié)構(gòu)中的SH2部分，競爭性的與JAK2中JH1的酪氨酸殘基直接結(jié)合，實現(xiàn)其抑制JAK激酶活性的作用。也有反向?qū)嶒炞C實，如果去除N端靠近SH2結(jié)構(gòu)域的12個氨基酸結(jié)構(gòu)，SOCS則失去此作用，因此間接證明SOCS-3是通過SH2結(jié)構(gòu)實現(xiàn)其抑制JAK激酶，阻斷STAT磷酸化的作用的。②SOCS-3利用和STAT相似的SH2結(jié)構(gòu)域，競爭性與多種細(xì)胞因子受體結(jié)合發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。近來有研究證實SOCS-3可特異性地和多種細(xì)胞因子，如gp130上酪氨酸殘基Y757，促紅細(xì)胞生成素（EPO）受體Y401等結(jié)合，反饋抑制這些因子誘導(dǎo)的JAK2的酪氨酸磷酸化和JAK誘導(dǎo)的瘦素受體酪氨酸磷酸化，從而抑制JAK/STAT通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而達(dá)到與①類似的機(jī)制。③通過SOCS盒促進(jìn)結(jié)合蛋白發(fā)生蛋白酶體依賴途徑的降解。研究發(fā)現(xiàn)SOCS-3可通過C端的SOCS盒與延伸蛋白BC復(fù)合體結(jié)合，將SOCS-3結(jié)合的信號蛋白如JAK和STAT通過泛素化途徑降解[10]。

3 SOCS-3與缺血性腦血管疾病的關(guān)系

3.1 腦缺血性疾病后及再灌注過程的炎癥反應(yīng)

腦梗死及再灌注損傷是通過多種途徑引起的，其中炎癥反應(yīng)是其中最重要的發(fā)病機(jī)制之一。而在炎癥反應(yīng)中，是以細(xì)胞因子的表達(dá)作為最主要的環(huán)節(jié)。這些細(xì)胞因子廣泛參與了腦組織由缺血性損傷向炎癥性損傷的轉(zhuǎn)變的全過程。細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要包括核因子kB（NF-kB)及JAK/STAT通路。在炎癥反應(yīng)過程中，一方面組織的壞死，使得多種炎癥因子的釋放，這些炎癥因子一方面通過趨化多種白細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等滲透至腦缺血灶，參與炎癥反應(yīng)；另一方面這些白細(xì)胞等釋放更多的致炎因子，進(jìn)而形成級聯(lián)放大，使腦組織在缺血壞死的基礎(chǔ)上進(jìn)一步產(chǎn)生局部炎癥過程，最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死。以此反推可以看出，通過對kB（NF-kB）及JAK/STAT通路這兩條通路的調(diào)節(jié)和控制，就可以達(dá)到控制細(xì)胞因子，進(jìn)而控制缺血性腦損傷后的炎癥反應(yīng)的目的。

3.2 腦缺血性損傷后SOCS-3的表達(dá)情況

Raghavendra[11]分析成年大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后基因表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)局灶性腦創(chuàng)傷24 h內(nèi)大腦皮質(zhì)SOCS-3的表達(dá)明顯上調(diào)。國內(nèi)楊靜等[12]用實時熒光定量PCR法檢測急性腦梗死患者的PMBC（外周血單個核細(xì)胞）SOCS-3 mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在腦梗死患者發(fā)病后1~6 d PMBC SOCS-3 mRNA的表達(dá)明顯高于正常對照組，其后呈下降趨勢，至7、14 d時與正常對照組差異已無統(tǒng)計學(xué)意義。其調(diào)控的蛋白質(zhì)的表達(dá)在發(fā)病后第2~3天升高并達(dá)到高峰，至第7天仍高于正常水平。這些都提示SOCS-3是一個缺血后上調(diào)基因，它的上升是對整個炎癥過程進(jìn)行細(xì)胞因子水平的調(diào)節(jié)（主要是抑制性作用）：局部的細(xì)胞因子環(huán)境導(dǎo)致負(fù)性調(diào)控因子的激活，例如SOCS-3等。

3.3 SOCS-3的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

SOCS-3具體的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制目前上不完全清楚，但現(xiàn)有的實驗發(fā)現(xiàn)：給予腺病毒載體過度表達(dá)的SOCS-3，可以明顯減少腦缺血模型梗塞體積[13]，反向的實驗也有同樣的結(jié)論。提示SOCS-3表達(dá)的增高可以減輕炎癥反應(yīng)的程度，提高機(jī)體對腦缺血狀態(tài)的耐受?？赡軝C(jī)制為：①抑制IL-6等白介素因子的表達(dá)水平：白介素系列因子是介導(dǎo)各種炎癥反應(yīng)的主要因子，其表達(dá)水平與炎癥程度正相關(guān)，在腦缺血性疾病中表現(xiàn)為神經(jīng)功能的損傷呈正相關(guān)。IL-6等與受體相結(jié)合導(dǎo)致與其受體相關(guān)的JAK轉(zhuǎn)磷酸化，這將會通過使得整過JAK/STAT通路激活。部分實驗表明，SOCS-3具有抑制白介素系列因子的表達(dá)，但還沒有得到很確定的實驗證實；②介導(dǎo)EPO信號傳導(dǎo)：EPO是一種對紅系祖細(xì)胞的分化與增殖起到關(guān)鍵作用的造血生長因子，缺血性腦損傷時EPO通過阻斷JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可阻止炎癥反應(yīng)的程度。EPO受體包含多個SOCS-3結(jié)合位點，所以有人認(rèn)為，SOCS-3通過結(jié)合EPO受體，間接影響JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；③促進(jìn)Th2細(xì)胞的生成和活化：SOCS-3可以促進(jìn)Th2細(xì)胞的生成和活化，Th2細(xì)胞進(jìn)一步釋放IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等抗炎癥因子，從而減輕腦缺血后炎癥反應(yīng)的程度?？傊壳皩OCS-3的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制研究還有很多不足，往往涉及多個細(xì)胞信號通路來實現(xiàn)其作用。

4 目前對腦缺血性疾病和SOCS-3研究存在的疑問

如前所述，SOCS-3雖然對腦缺血性疾病有很好的保護(hù)作用，但目前對其的研究還存在很多的不足和疑問，主要集中在幾個方面：①SOCS-3上除SH2以外的其它部分（N區(qū)、SOCS盒等）的作用尚沒有解釋清楚；②SOCS-3是如何被外界刺激所調(diào)控的，這個過程又是通過什么途徑實現(xiàn)的；SOCS-3又有沒有自己的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制；③SOCS-3的神經(jīng)保護(hù)作用具體是如何實現(xiàn)的，在多個假說中，哪種學(xué)說是站主導(dǎo)的地位；④SOCS-3在沒有受到外界因子刺激時，它在細(xì)胞核內(nèi)有沒有基礎(chǔ)的作用，這個作用是什么。這些問題都還需要大量的實驗進(jìn)一步的探索和闡述。

5 展望

腦血管疾病發(fā)病率逐年升高，而缺血性腦血管病尤其常見。腦缺血后炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致繼發(fā)性損傷的主要因素。而目前研究已經(jīng)表明：SOCS-3能通過JAK/STAT細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對多種炎性細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)控，減輕細(xì)胞因子的過度表達(dá)所引起的炎癥損傷，從而減輕腦損傷的程度。在這都說明了進(jìn)一步研究SOCS-3的重要意義，以及廣闊的應(yīng)用前景。另一方面，新近在SOCS-3及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白STAT-3對中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生作用的研究表明：SOCS-3可通過抑制JAK/STAT通路阻止STAT活化，從而抑制損傷后中樞神經(jīng)元軸突的再生，有學(xué)者認(rèn)為此與神經(jīng)受損后炎癥反應(yīng)刺激有關(guān)[14]。目前關(guān)于SOCS-3的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制尚未明了，而其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生的抑制作用也需進(jìn)一步探究，隨著不斷的深入研究，相信一定會對SOCS-3在缺血性腦血管病中的作用有更深入的認(rèn)識，也必將為將來臨床治療缺血性腦血管疾病提供新的治療途徑。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張予陽,劉巖,付守廷.腦缺血與炎癥反應(yīng)[J].中國藥理學(xué)通報,2006,22(1):5-9.

[2] Muramatsu H, Welsh FA, Kariku K, et al. Cerebral preconditioning using cortical application of hypertonic salt solutions: upregulation of mRNAs encoding inhibitors of inflammation [J]. Brain Res,2006,1097(1):31-38.

[3] Kelly JF, Elias CF, Lee CE, et al. Ciliary neurotrophic factor and leptin induce distinct patterns of immediate early gene expression in the barin [J]. Diabetes,2004,53(4):911-920.

[4] 楊靜,黃凡.細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3在缺血性腦血管病中的研究[J].國際內(nèi)科學(xué)雜志,2007,34(10):614-617.

[5] Yoshimura A, Ohkubo T, Kiguchi T, et al. A novel cytokine-inducible gene CIS encodes an SH2-containing protein that binds to tyrosine-phosphorylated interleukin 3 and ryth-ropoietin receptors [J]. EMBO J,1995,14:2816-2826.

[6] Krebs DL, Hilton DJ, et al. SOCS: physiological suppressors of cytokine signaling [J]. Cell Sci,2000,13:2813-2819.

[7] Polizzotto MN, Bartlett PF, Turnley AM. Expression of“suppressor of cyt-okine signaling”(SOCS) genes in the developing andmouse central nervous system [J]. Comp Neuarl,2000,423(20):348-358.

[8] 石獻(xiàn)忠,趙靖,劉猛,等.細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白SOCS-3早成年大鼠腦內(nèi)的基礎(chǔ)表達(dá)[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志,2004,20(3):301-304.

[9] Bergamin E, Wu J, Hubbard SR. Structural basis for phos-photyrosine recognition by suppressor of cytokine signaling-3 [J]. Structure,2006,14(8):1285-1292.

[10] Babon JJ, Sabo JK, Soetopo A, el a1. The SOCS box domain of SOCS3: structure and interaction with the elonginBC-eullin5 ubiquitin ligase [J]. J Mol Biol,2008,381(4):928-940.

[11] Raghavendra VL. Traumatic brain injury-induced acute gene expression changes in rat cerebral cortex identified by GeneChip analysis [J]. J Neurosci Res,2003,71(2):208-219.

[12] 楊靜,黃帆,仲飛.急性腦梗死患者外周血單個核細(xì)胞SOCS-3動態(tài)變化的臨床意義[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2008,10(7):968-970.

[13] Satriotomo I, Bowen KK, Vemuganti R. JAK2 and STAT3 activationc ontributest on euornald amagef ollowingt ransientfoc alcerebralis chemia [J]. JN eurochem,2006,98(5):1353-1368.